含有环索奈德的无菌水性混悬剂制造技术

本发明专利技术提供一种含有环索奈德的用高压灭菌法灭菌的无菌水性混悬剂，其中，与高压灭菌前相比，经高压灭菌后环索奈德的浓度为９５％或更高。本发明专利技术也提供一种制备含有环索奈德的无菌水性混悬剂的方法，包括对含有环索奈德的水性混悬剂用高压灭菌法灭菌的步骤。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用高压灭菌法灭菌的含有环索奈德的无菌水性混悬剂。此外，本专利技术也涉及制备含有环索奈德的无菌水性混悬剂的方法，包括对含有环索奈德的水性混悬剂用高压灭菌法灭菌的步骤。
技术介绍
本专利技术的药物组合物是混悬剂。这种混悬剂可通过将水不溶性药物(活性成分)均匀混悬在水介质中获得。混悬剂能以特定的剂型给药。通过使用具有触变性质的助悬剂，不仅可以得到在贮存期间药物组合物的稳定性，而且可以得到在给药部位如鼻腔的高度的保持力。因此，水性混悬剂被认为是一种有用的剂型，许多的混悬剂产品在市场上已经可以得到。由于它高度潮湿的环境，微生物如细菌可能很容易在水性混悬剂中繁殖。因此，为了供应市场，需要在这种水性混悬剂中加入防腐剂。一般使用如下防腐剂，苯扎氯铵、苯索氯铵、苯乙醇或对羟苯甲酸酯。然而，就象在不少的文献中报道那样，因其对粘膜等的损害，这些防腐剂的使用是不受欢迎的。为了避免微生物在不含防腐剂的水配制品中繁殖，现在一般使用下面提及的几种方法。第一种方法是，在无菌条件下由无菌成分制备水性配制品。第二种方法是由非无菌成分制备水性配制品，然后，将获得的水性配制品在灌瓶之前或之后灭菌。对于混悬剂的情况，关于第一种方法，Karlsson等公开了用干热灭菌法灭菌的含有甾族化合物的组合物(WO99/25359)。然而，为了提供无菌水性混悬剂，混悬剂不得不在贯穿制备过程的无菌条件下用包括甾族化合物在内的无菌成分制备，这需要大型特殊的生产车间。另一方面，从设备观点看，作为比第一种方法简单的第二种方法，一些特殊的方法建议如下。第一，过滤法。然而，这种灭菌方法一般不适用于混悬剂，因为混悬剂中包含了不溶的颗粒。第二，辐射灭菌法。例如，Illum等推荐一种用β射线和γ射线辐射含有甾族化合物水性混悬剂的灭菌方法(Arch.Pharm..Chemi.Sci.，Ed.2，1974，PP.167-174)。然而，已知许多化合物包括甾族化合物和其他可能的成分经β射线和γ射线辐射会被降解，因此难于保证降解产物的安全性。因此，由Illum等推荐的灭菌方法实际上不太可能应用于药物组合物中。第三，高压灭菌法。高压灭菌法对于药物组合物灭菌是一种非常普通的灭菌方法。由于高压灭菌法要加热到121℃，这种方法对于在如此高温的水中不稳定的药物则不能采用。但是第三种方法，高压灭菌法，是最有效的灭菌方法，只要药物在如此高的温度下足够稳定不降解。然而，仍有如下两个问题要解决。首先，环索奈德在如此高的温度下似乎不是化学稳定的，因为环索奈德在16和17位上有一个乙缩醛的结构。第二，已知含有水不溶性药物的水性混悬剂的药物含量的均匀性(术语“药物含量均匀性”意思是从混悬剂任何部位(例如上部、中部或下部)抽样的药物浓度几乎是一样的)趋于被高压灭菌法降低，即使该药物是化学稳定的。这种现象，含量均匀性的降低，解释为曾经溶解或部分溶解为较小的颗粒的水不溶性药物的某些颗粒在如此高的温度下再次出现，并在随后冷却的过程中变成不同大小的颗粒，导致在混悬剂中更宽的粒径分布范围。O’Neill等建议一种方法，通过加入饱和浓度的氯化钠避免水不溶性药物含量的均匀性降低(US3,962,430)。但是，万一加入饱和浓度的氯化钠溶液，水性混悬剂的渗透压会变得非常高。或者混悬剂变得不稳定，因为维持混悬剂物理稳定性的重要因素是主要由氢键产生的矩阵网络，氢键容易被高的离子强度破坏。Nagano等的专利申请(WO01/28562)描述了具有至少290mOsm的渗透压的包含了环索奈德和羟丙甲基纤维素(在下文中为“HPMC”)的含水的药物组合物。另外，Nagano等专利申请(WO01/28563)描述了包括环索奈德和HPMC含水药物组合物。然而，Naganno等没有提及或建议用高压灭菌法对组合物灭菌。而且，Nagano等在这些说明书中公开防腐剂可以加入到药物组合物中。因此，在两者的说明书中没有关于组合物不含防腐剂的启示。本专利技术的目的是提供一种含有环索奈德的不含防腐剂的无菌水性混悬剂。而且，本专利技术的另一个目的是提供这样一种含有环索奈德的无菌水性混悬剂，它可以维持环索奈德含量的均匀性。本专利技术的以上目的已经通过发现在含有环索奈德的水性混悬剂中环索奈德的含量不被高压灭菌所降低而达到，即水性混悬剂中的环索奈德不会被高压灭菌降解。另外，本专利技术的上述目的已经通过发现当与羟丙甲基纤维素共存时，即使经过高压灭菌法灭菌后仍然可以维持环索奈德的含量均匀性而达到。附图简述附图说明图1显示高压灭菌前的环索奈德的浓度，并且与表2相对应。图1的图例说明如下。1中的●实施例1下部，2中的▲实施例1中部，3中的×实施例1上部4中的●对比例3下部，5中的▲对比例3中部，6中的×对比例3上部7中的●对比例4下部，8中的▲对比例4中部，9中的×对比例4上部10中的●对比例5下部，11中的▲对比例5中部，12中的×对比例5上部13中的●对比例6下部，14中的▲对比例6中部，15中的×对比例6上部16中的●对比例7下部，17中的▲对比例7中部，18中的×对比例7上部图2显示高压灭菌后的环索奈德的浓度，并且与表3相对应。图2的图例说明如同图1。专利技术公开本专利技术提供一种经高压灭菌法灭菌的含有环索奈德的无菌水性混悬剂，其中，与高压灭菌前相比，经高压灭菌后的环索奈德的浓度是95％或更高。本专利技术也提供经高压灭菌法灭菌的含有环索奈德的无菌水性混悬剂，其中，混悬剂含有羟丙甲基纤维素。本专利技术进一步提供一种生产含有环索奈德的无菌水性混悬剂的方法，包括用高压灭菌法对含有环索奈德的水性混悬剂灭菌的步骤。本专利技术的实施例本专利技术使用的环索奈德是一种甾族化合物，用化学名(11β，16α)-16，17-[环己基亚甲基双(氧)]-11-羟基-21-(2-甲基-1-氧代丙氧基)孕-1，4，-双烯-3，20-二酮表示。本专利技术中，与高压灭菌前相比，经高压灭菌后环索奈德的浓度是95％或更高。进一步的，根据高压灭菌的条件，与高压灭菌前相比，经高压灭菌后环索奈德的浓度可以达98％或更高。化学不稳定物质通常被高压灭菌以至加热所降解。例如，布地奈德(化学名16α，17-[(1RS)-亚丁基-双(氧)]-11β，21-二羟基孕-1，4-双烯-3，20-二酮)是一种甾族化合物，与环索奈德是同类药物，会被高压灭菌法降解。但是，令人惊奇的是，本专利技术的环索奈德不会被高压灭菌法降解，虽然环索奈德在它的16，17位具有一个乙缩醛结构。本专利技术环索奈德的浓度不是特定的。优选的，相对于混悬剂的总量，环索奈德的浓度是0.01％w/w-10％w/w，更优选的，0.01％w/w-3％w/w。HPMC是一种湿润剂。HPMC是由纤维素的甲基和羟丙基醚衍生物混合物组成的杂聚物。HPMC一般用作药物组合物的添加剂。根据甲氧基和羟丙氧基的含量，HPMC被分成几种等级。虽然任何等级均可以用于本专利技术的混悬剂，特定的实例为羟丙甲基纤维素2208、羟丙甲基纤维素2906或羟丙甲基纤维素2910。这些等级的HPMC是可以分别地以Metlose 90SH、Metolose 65SH或Metolose 60SH(由Shin-Etsu化学公司生产)商购。优选的，羟丙甲基纤维素2910，即Metolose 60SH是适合的。虽然所述的HPMC可以以任何浓度本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用高压灭菌法灭菌的含有环索奈德的无菌水性混悬剂，其中，相对于高压灭菌前，经高压灭菌后环索奈德的浓度是９５％或更高。

【技术特征摘要】
JP 2002-7-2 193399/20021.一种用高压灭菌法灭菌的含有环索奈德的无菌水性混悬剂，其中，相对于高压灭菌前，经高压灭菌后环索奈德的浓度是95％或更高。2.根据权利要求1的含有环索奈德的无菌水性混悬剂，还含有羟丙甲基纤维素。3.根据权利要求2的含有环索奈德的无菌水性混悬剂，其中，羟丙甲基纤维素是羟丙甲基纤维素2910。4.一种制备含有环索奈德的无菌水性混悬剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y尼施贝，A纳加诺，K塔卡纳施，Y厄吉马，
申请(专利权)人：奥坦纳医药公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]