本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）的硫代吗啉代甾族化合物，其可以有利地用于刺激人卵母细胞的减数分裂，该甾族化合物的特定特征是通过亚烷基间隔基连接于该甾体骨架的Ｃ↑［１７］上的硫代吗啉代基团。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药学活性的硫代吗啉代甾族化合物、包含这些化合物的药物组合物、这些化合物用于制备适用于调节生殖特别是减数分裂的药物组合物、避孕药或促生育药物(profertility drug)的用途、调节生殖例如减数分裂的方法、提高卵母细胞发育成哺乳动物的可能性的方法以及制备(20S)-20--4，4-二甲基-5α-孕-8，14-二烯-3β-醇的方法。减数分裂是生殖细胞的独特和最终事件，它是有性繁殖的基础。减数分裂包括两次减数分裂。在第一次分裂中，在染色体对分开为子细胞之前发生母系基因和父系基因的交换。它们仅含有半数(ln)染色体和2c DNA。第二次减数分裂的进行不伴有DNA合成。因此这次分裂导致仅含有1c DNA的单倍体生殖细胞的形成。减数分裂在雄性与雌性生殖细胞中是相似的过程，但产生卵子和精子的时间进程和分化过程却有非常大的差异。所有的雌性生殖细胞在生命早期通常在出生之前进入第一次减数分裂前期，但是此后所有的雌性生殖细胞都以卵母细胞的形式停止在该前期(核网状态)中直至青春期后排卵。因此，从生命的早期雌性就具有了卵母细胞储备并直至该储备用尽。雌性中的减数分裂直至受精后才完成，而且每个生殖细胞仅产生一个卵子和两个流产极体(abortive polar body)。与此相反，雄性生殖细胞中仅有一些从青春期进入减数分裂，并在整个生命过程中产生很多生殖细胞。对于控制雄性和雌性开始减数分裂的机制知之甚少。新研究表明卵泡嘌呤、次黄嘌呤和腺嘌呤可能是卵母细胞中减数分裂停滞的原因。Byskov等首次描述了胎鼠性腺培养物体系中存在扩散性减数分裂调节物质。减数分裂激活物质(MAS)由正在进行减数分裂的胎鼠卵巢分泌，而减数分裂抑止物质(MPS)由形态学上已分化的具有静止的非减数分裂的生殖细胞的睾丸释放。已表明MAS和MPS的相对浓度调节雄性和雌性生殖细胞减数分裂的开始、停止和重新开始。显然，如果可以调节减数分裂，生殖就可以控制。最近的一篇文章描述了某些甾醇的分离。这些甾醇从牛睾丸和卵泡液中分离出来，它们激活卵母细胞的减数分裂。还表明微摩尔浓度的合成FF-MAS能够以剂量依赖性的方式在被磷酸二酯酶抑制剂IBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)停滞的大鼠卵母细胞中诱导减数分裂的重新开始。证明了当在FF-MAS存在下将CEO(卵丘包裹的卵母细胞)和DO(裸卵母细胞)一起体外培养可以观察到这一作用。其它调节减数分裂的物质在以下文献中描述。在WO 98/52965 A1中描述了激活减数分裂的20-芳烷基-5α-孕烷衍生物。在WO 00/68245A1中公开了能够抑制减数分裂因而可用作男性和女性避孕药的甾族化合物。这些化合物主要是不饱和胆甾烷衍生物，其特征是3β-氢原子连接于胆甾烷骨架的C14碳原子上。在WO 96/00235A1中描述了诱导减数分裂的已知为胆固醇生物合成中间体的甾醇以及某些结构相关的合成甾醇。已发现这些物质可以调节减数分裂。与胆固醇相似，这些甾醇在甾醇骨架的C17上有侧链，且还具有Δ7、Δ8或Δ8(14)双键中的至少一个。在WO 96/27658A1中公开了刺激生殖细胞减数分裂的方法，其包括给予体内细胞、离体细胞或体外细胞有效量的化合物，该化合物引起内源性减数分裂激活物质累积至可诱导减数分裂的水平。公开了引起内源性减数分裂激活物质累积的这些化合物是两性霉素B、氨基胍、3β，5α，6β-三羟基胆甾烷、梅拉通宁、6-氯梅拉通宁和5-甲氧基色胺以及它们的其它衍生物和激动剂。另外，还报道减数分裂激活物质有5α-胆甾烷-3β-醇，D-高-胆甾-8，14-二烯-3β-醇和22，25-二氮杂胆甾醇、25-氮杂-24，25-二氢羊毛甾醇、24，25-亚氨基羊毛甾醇、23-和24-氮杂胆甾醇以及25-氮杂胆甾醇衍生物。在WO 97/00884A1和WO 98/28323A1中描述了可用于体外、体内或离体刺激减数分裂的物质。因此所公开的化合物是天然减数分裂激活物质的激动剂，而且因此可用于治疗雌性和雄性中由于减数分裂刺激不足导致的不育症。在该文献中还公开了一些可以是天然减数分裂激活物质拮抗剂的化合物，因此这些化合物可适合用作避孕药。所公开的化合物还包括5α-胆甾-8-烯-3β-醇和5α-胆甾-8，14-二烯-3β-醇，其中它们在连接于胆固醇骨架的C17的侧链上可具有氨基，该氨基通过C4间隔基连接于甾醇骨架上。C1-4烷基或C3-6环烷基连接于氨基上。此外，在WO 99/58549A1中公开了有效调节减数分裂的甾醇衍生物。描述了这些化合物具有缓解雌性和雄性特别是人的不育症的能力。作为有效调节物质的甾醇衍生物特别是(20R)-20-甲基-23-二甲氨基-5α-孕-8，14-二烯-3β-醇、(20R)-20-甲基-23-二甲氨基-5α-孕-5，7-二烯-3β-醇、4，4-二甲基-24-苯氨基-5α-胆甾-8，14-二烯-3β-醇、4，4-二甲基-24-(N，N-二甲基氨基)-24-氰基-5α-胆甾-8，14-二烯-3β-醇以及在甾醇骨架中具有一个或多个双键的各种24-酸酰胺。在WO 02/079220A2中描述了具有减数分裂调节能力的甾族化合物，这些化合物主要是具有连接于C20上的氨甲基或氨乙基基团的甾醇。氨基可以是例如含氮杂环，更具体地是哌啶环。这些化合物的一个实例是(20S)-20--4，4-二甲基-5α-孕-8，14-二烯-3β-醇。通常这些化合物对卵母细胞特别是CEO(＝卵丘包裹的卵母细胞)表现出刺激减数分裂的作用。在一个具体的实例中公开了一种硫代吗啉代化合物。J.J.Sheets和L.E.Vickery在“Active Site-directed Inhibitors ofCytochrome P-450scc”J.Biol.Chem.，Vol.258(19)，1983，第11446-11452页中也描述了在C17上的侧链中具有氨基的不饱和甾醇衍生物，描述了这些甾醇对牛肾上腺皮质胆固醇侧链裂解细胞色素P-450(P-450scc)的作用。在该文献中特别公开了22-氨基-23，24-双-去甲-胆-5-烯-3β-醇和23-氨基-24-去甲胆-5-烯-3β-醇。A.T.Mangla和W.D.Nes在“Sterol C-methyl Transferase fromPrototheca wickerhamii，Mechanism，Sterol Specificity Inhibition”Bioorg.and Med.Chem.(2000)，8(5)，925-936中报道了在C17上的侧链中具有氨基的其它不饱和衍生物。在该文献中特别公开了23-氮杂-酵母甾醇。已发现当使用以前描述的减数分裂调节物质时体外裸卵母细胞重新开始减数分裂。但是，当刺激被粒细胞包围的卵母细胞(CEO)减数分裂时这些化合物中的很多却仅具有微弱的效果。体外受精率和进一步再转移植入率以及妊娠结束时胎儿成活数都不够高。将上述文献的公开内容引入作为参考。本专利技术的一个目的是找到可用于调节雌性和雄性，特别是哺乳动物，尤其是人的生殖，特别是减数分裂的物质。本专利技术的另一个目的是提供包含所述新物质的新的药物组合物。本专利技术的另一个优选的目的是提供所述新物质用于制备适用于调本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式Ⅰ的硫代吗啉代甾族化合物＊＊＊Ⅰ其中在化合物Ⅰ的Ⅰ’部分中＊＊＊Ⅰ′Ｃ↑［５］和Ｃ↑［６］之间、Ｃ↑［６］和Ｃ↑［７］之间、Ｃ↑［７］和Ｃ↑［８］之间、Ｃ↑［８］和Ｃ↑［９］之间、Ｃ↑［８］和Ｃ↑ ［１４］之间、Ｃ↑［１４］和Ｃ↑［１５］之间的每个键独立地是单键或双键，这些键至少有一个是双键，条件是在该甾体骨架中没有Ｃ↑［５］和Ｃ↑［６］之间的唯一双键，且其中Ｒ↑［４］和Ｒ↑［４’］独立地选自氢和甲基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：托尔斯滕布卢姆，伯恩哈德林登塔尔，凯特加普雷莱，米夏埃勒彼得斯科蒂格，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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