本发明专利技术涉及在抗原呈递细胞如树突细胞中通过细胞因子信号转导调节剂来调节抗原呈递。本发明专利技术提供了通过调节细胞因子信号转导调节剂如ＳＯＣＳ（ＳＯＣＳ１－７，ＣＩＳ）、ＳＨＰ（ＳＨＰ－１和ＳＨＰ－２）和ＰＩＡＳ（ＰＩＡＳ１、ＰＩＡＳ３、ＰＩＡＳｘ和ＰＩＡＳｙ）来调节抗原呈递的方法。本发明专利技术提供了疫苗和疗法，其中通过调节细胞因子信号转导调节剂来增强抗原呈递。本发明专利技术还提供了在依赖于自身肿瘤抗原呈递的肿瘤疫苗接种方法中破坏自身耐受性的机制。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】细胞因子信号转导调节剂的调节和用于免疫治疗的应用
技术介绍
人的免疫系统不能控制和清除许多致病的感染和恶性细胞的生长。用 于慢性感染和癌症的成功治疗疫苗和免疫疗法依赖于新方法的研发， 这种新的方法用作诱导有力免疫应答的有效方式，该免疫应答能够控 制和清除与病理学相关的攻击性抗原。T细胞识别抗原的能力依赖于抗原与主要组织相容性复合体 (MHC) I或MHC II蛋白的结合。例如，细胞毒性T细胞应答与MHC-I 蛋白结合呈递的抗原。因此，如果细胞不同时表达合适的MHC-I蛋白， 杀灭病毒感染细胞的细胞毒性T细胞将不会杀灭该细胞。辅助T细胞 识别MHC-II蛋白。辅助T细胞活性通常依赖于抗原呈递细胞上抗原的 识别和这些细胞上"自身"MHC-II蛋白的存在。对与自身MHC蛋白结 合的抗原的识别的需要称为MHC限制。在几乎所有有核细胞的表面上 发现了 MHC-I蛋白。在特定细胞的表面上发现了 MHC-II蛋白，这些细 胞包括脾脏的巨噬细胞、B细胞和树突细胞以及皮肤的朗格汉斯细胞。 引发哺乳动物免疫应答的关键步骤是激活识别MHC-II限制性外 源抗原的CD4+辅助T细胞。在抗原呈递细胞如树突细胞(DC)中的 细胞内体途径中捕获和加工这些抗原。在内体和溶酶体中，将抗原加 工成小的抗原肽，其在Golgi区室中复合到MHC-II上来形成抗原 -MHC-II复合体。该复合体在细胞表面上表达，这种表达诱导CD4+T 细胞的激活。诱导哺乳动物有效免疫应答中的其他关键事件涉及008+ T细胞和 B细胞的激活。当所需的蛋白通过细胞发送，使其作为与MHC-I抗原 复合的经过加工的蛋白在细胞表面上呈递时，CD8+细胞得到激活。B 细胞可以通过它们的表面免疫球蛋白(IgM和IgD)与抗原相互作用而不需要MHC蛋白。然而，CD4+T细胞的激活刺激了免疫系统的所有分 支。激活时，CD4+T细胞(辅助T细胞)产生白细胞介素。这些白细 胞介素帮助激活免疫系统的其他分支。例如，辅助T细胞产生白细胞 介素_4 ( IL-4 )和白细胞介素-5 ( IL-5 )，这些帮助B细胞产生抗体； 白细胞介素-2 (IL-2)，其激活了 CD4+和CD8+T细胞；和y干扰素， 其激活了巨噬细胞。因为识别MHC-II限制性抗原的辅助T细胞在细胞 毒性T-细胞、巨噬细胞、天然杀伤细胞和B细胞的激活和克隆扩充中 起着关键作用，响应抗原激活辅助T细胞的最初事件对于诱导针对该 抗原的有效免疫应答是关键的。已经报道了使用源自溶酶体跨膜蛋白 的序列来刺激辅助T细胞激活的尝试。然而，这些尝试没有获得对测 试哺乳动物就CD8+ T细胞和B细胞而言的有效免疫应答的诱导。除了 T细胞在免疫应答中起的关键作用，DC同样重要。DC是在自 身抗原耐受性维持以及先天免疫和获得性免疫激活中具有关键调节作 用的专门性抗原呈递细胞(Banchereau等，1998, Nature 392:245-52; Stei麵n等，2003， A謹.Rev. Immunol. 21: 685-711 )。当DC遇 到促炎症刺激物如微生物产物时，通过上调细胞表面表达的装载抗原 肽的MHC分子和共刺激分子来启动细胞的成熟过程。成熟并归巢至局 部淋巴结后，DC建立了与T细胞的接触，通过形成免疫突触，其中T 细胞受体(TCR)和共刺激分子聚集于由粘附分子围绕的中心区域中(Dustin等，2000， Nat. Immunol. 1:23-9)。 一旦得到激活，CD8+ T细胞可以自主地增殖几个世代并获得细胞毒性功能而不需要进一步 的抗原刺激(Kaech等，2001， Nat. Immunol. 2: 415—22; vanStipdonk 等，2001， Nat. Immunol. 2:423-9 )。因此已经提出了由DC提供的 肽-MHC复合体(信号1)和共刺激分子(信号2)的水平和持续时间 对于决定抗原特异性T细胞应答的规模和结局是必要的(Lanzavecchia等，2001， Nat. Immunol. 2:487-92; Gett等，2003, Nat. Immunol. 4: 355-60 )。研发肿瘤疫苗的主要工作尝试了促进DC成熟和共刺激，作为增强 抗肺瘤免疫性的方式。然而，对抗自身肿瘤相关抗原(TAA)的免疫性的诱导受到内在抑制机制的限制，其中许多机制尚须明确。 一种已知的抑制机制是T-细胞上的细胞毒性T-淋巴细胞抗原4 (CTLA4)和相 关分子用于通过与DC或其他细胞上的B7家族分子的细胞-细胞接触来 控制效应T-细胞激活的规模。DC成熟作为从自身耐受性维持至免疫性 诱导的关键转换。然而，成熟抗原呈递DC是否具有允许它们在过了成 熟点后控制获得性免疫规模和持续时间的负向调节机制仍然是不清楚 的。细胞因子决定性地涉及多种免疫细胞功能的调节(Curtsinger 等，2003，J. Exp. Med. 197: 1141-51; Valenzuela等，2002， J. Immunol. 169: 6842-9 ) 。 DC使用toll样受体(TLR),其识别保守的微生物结 构如脂多糖(LPS)，通过激活核因子-kB (NF-kB)信号转导途径来 促进DC成熟(Akira等，2004, Nat. Rev. Immunol. 4: 499-511 )。 然后NF-kB家族成员介导促炎症细胞因子如IL-2的表达，导致先天 免疫和获得性免疫的诱导(Akira等，2004 ， Nat. Rev. Immunol. 4: 499-511; Beutler等，2003， Nat. Rev. Immunol. 3: 169-76; Ja腳ay 等，2002， Annu. Rev. Immunol. 20:197-216 ) 。 DC成熟后，细胞因 子产生和胞内信号转导途径被认为受到紧密调节以促进对抗外源抗原 的有益免疫应答同时限制过度自身免疫激活。然而，这些途径的特异 性反馈抑制机制的重要性和所得到的对自身抗原特异性免疫应答的控 制仍然是不太明确的。SOCS1是通过多种细胞因子包括干扰素(IFN) - y、白细胞介素 (IL)-2、 IL-6、 IL-7、 IL-12和IL-15可诱导的负向信号反馈调节 剂(Kubo等，2003， Nat. Im醒ol. 4:1169-76; Alexander等，2004， Annu. Rev. Immunol. 22:503-29 ) 。 SOCS1作为假底物抑制剂通过结 合上游Janus激酶(JAK)的活化环和/或靶向JAK进行蛋白酶降解， 抑制了多种转录的信号转导物和激活物(STAT)信号转导途径(Kubo 等，2003， Nat. I画no1. 4: 1169-76; Alexander等，2004， Annu. Rev. Immunol. 22:503-29 ) 。 S0CS1还通过其SOCS盒区域通过耙向p65蛋 白进行遍在蛋白介导的蛋白水解而阻断了 NF-KB信号转导(Ryo等，2003， Mol. Cell. 12:1413-26) 。 SOCSl-缺陷(-/-)小鼠作为患有 严重全身性炎症以及T和NKT细胞异常活化的新生儿死亡，主要是由 于本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于增强免疫细胞的免疫效能的组合物，所述组合物包括细胞因子信号转导抑制因子（ＳＯＣＳ）、含有ＳＨ２的磷酸酶（ＳＨＰ）或活化ＳＴＡＴ的蛋白抑制剂（ＰＩＡＳ）中任一种或多种的抑制剂，其中所述抑制剂干扰所述细胞中的负向调节途径。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈思毅，沈蕾，KC艾沃卡布勒，黄雪芬，
申请(专利权)人：贝勒医学院，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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