卤化蔗糖的新型结晶方法以及新型结晶和非晶形式技术

本发明专利技术公开了存储稳定性提高的结晶４，１’，６’三氯半乳蔗糖（ＴＧＳ），其平均粒径为约５微米或更小，９０％的颗粒小于约１０微米，最大粒径大于平均值的两倍但小于约３５微米；以及用于制备该结晶４，１’，６’三氯半乳蔗糖（ＴＧＳ）的方法，该方法包括逐渐冷却ＴＧＳ在极性醇溶剂和较小极性有机溶剂的混合物中的饱和溶液，冷却过程中，所述极性醇溶剂的比例保持在所述饱和溶液总体积的约３％至１０％的范围内。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及从生产包括1 ，-6，-二氯-1，-6，-二脱氧-p-呋喃果糖-4-氯-4-脱氧-吡喃半乳糖苷(TGS)的卤(氯化)蔗糖所用溶液中分离固体形式的方法，以 及该产品的各种固体形式。
技术介绍
现有技术中，生产4， l，， 6'三氯半乳蔗糖(TGS)的方法策略主要涉及蔗 糖-6-酯的氯化，其利用源自诸如磷酰氯、草酰氯、五氯化磷等的各种氯化剂 的Vilsmeier-Haack试剂和诸如二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺的叔胺 氯化蔗糖-6-酯，以形成6乙酰基4, 1，， 6，三氯半乳蔗糖。在所述氯化反应之后， 使用适宜的钙、镁等的碱性氢氧化物将该反应物中和至pH7.0 7.5，以使6乙 酰基4, l，， 6'三氯半乳蔗糖脱酯化/脱乙酰基而形成4, l，， 6'三氯半乳蔗糖 (TGS)，其是高甜度甜味剂。本说明书包括新型结晶方法，其中，按照适当的比例使用正丁醇/甲醇混 合物以有助于形成平均粒径为大约5或小于5的结晶的以及非晶固体形式的 TGS。用于分离TGS的纯化步骤涉及多种工艺，包括提取纯化、亲和色谱等。 采用适当的方法对最终纯化后基本上不含所有有机杂质以及无机固体的TGS 进行结晶。Jackson (1990)在美国专利US 4,918,182中发现大晶体尺寸的干燥结晶 TGS的热稳定性不令人满意。他们还发现通过减小粒径和限制尺寸分布能够 显著提高该大晶体尺寸的干燥结晶TGS的热稳定性。他们发现在实践中平均 粒径应当是最大粒径的一半并且不大于IO微米是期望的；优选平均尺寸应当 是大约5微米或更小，并且最大尺寸是大约10微米或更小，例如平均约3微 米。他们指出通过常规方法，当从水溶液中结晶时，所得晶体的尺寸为从80 微米长至约800微米，而当从诸如乙酸乙酯的有机溶剂中结晶时，得到15x5 微米的晶体。他们还认为通过选择适当的结晶条件能够获得相对小的TGS晶体，然而，很难控制结晶工艺以生产小尺寸分布的小颗粒，并且从有机溶剂结 晶可能在产物中留下不期望的溶剂残留。他们还指出通过机械碾压可以减小结 晶物质的粒径但是通过这种手段很难达到非常小的粒径。他们在其专利技术中通过喷射研磨完成了该任务，并且要求保护一种结晶TGS，该TGS具有平均粒径 至多10微米，最大粒径不大于平均值的两倍，具有提高的热稳定性。然而， 多增加一次结晶后工序就增加生产成本。因此，需要一种在本身的结晶过程中 直接生产稳定晶体而不需要结晶后工序的方法。Catani等人(2005)在美国专利US 6,943,248中报道了溶液结晶中再循环 模式的使用，其获得稳定晶体而不需任何结晶后工序；所得粒径尺寸是使得 90重量％的样本具有小于62微米的平均粒径，同时10重量°/。具有小于约4微 米的粒径，而粒径平均值为30微米。该再循环方法包括将TGS溶液的供料流 引入包括结晶容器、热交换器、以及泵的系统中，其中，该泵被构造为使TGS 溶液再循环出结晶容器和返入结晶容器以及通过热交换器；使得连续地在系统 中形成TGS晶体；从系统中去除包括TGS晶体的TGS溶液的输出流；以及 连续地将包括TGS晶体的部分输出流再循环到结晶容器中，并从输出流的剩 余部分中分离TGS晶体；其中，控制引入、去除、以及再循环的速率，从而 经过系统的TGS在系统中具有平均来至少4小时的驻留时间，但是，该驻留 时间还可能延长至24小时或更长；以及在大约85下或更低的干燥温度下干燥 所分离的TGS晶体。显然，这是一种控制非常复杂且装置集约的模式。此外， Catani等人认为其专利技术中的干燥TGS晶体与现有技术的晶体相比，保存限期 更长，但是对于干燥条件具有稍高的敏感性，并且对于保留在其中的湿气量具 有较大的敏感性。由搅拌式薄膜干燥机制备的微晶TGS具有约12微米至约8微米的平均粒 径，而由喷雾干燥制备并由Ratoam等人(2005)在WO 2005/90374中报道的 非晶TGS具有约8微米至5微米的平均粒径。在提供获得稳定TGS颗粒的方 法中，这是比Catani等人(2005)的模式简单得多的模式，其中，本文在获得 小粒径时不包括结晶后工序，该结晶后工序包括碾压或者喷射研磨工序。然而， 对扩大这些方法的范围存在限制，并且它们控制起来更繁重，并涉及相当大的 设备费用以及用于去除大量溶剂的能源消耗。
技术实现思路
本专利技术公开了一种TGS的结晶方法，其提供了对获得稳定结晶TGS的简 单控制。该专利技术还公开了具有大约5微米或更小的平均粒径的结晶TGS， 90%的颗 粒非常接近于或小于10微米，并且最大粒径不超过35微米。本专利技术的实施方式是出人意料的发现，当TGS在极性醇溶剂和较小极性 有机溶剂的溶剂混合物中的溶液通过减压蒸馏被浓缩以达到TGS的饱和，其 后将饱和溶液的温度经过1个小时以上从约55。C逐渐降低到约-5。C时，平均 粒径为5微米或更小，最大粒径为约35微米的TGS从溶液中被直接结晶，通 过周期测试至少确保小比例的所述极性醇溶剂总存在于结晶组成中，并添加更 大极性的醇溶剂以保持该比例在临界水平之上；在1小时或更短时间内快速冷 却导致不结晶。还进一步发现，当在用于溶解TGS的所述溶剂混合物中较小极性的高级 醇溶剂的极性降低时，获得同样平均粒径和同样粒径分布所需的时间减少。极性醇溶剂可包括甲醇或乙醇，并且较大和较小极性醇溶剂可包括(但不 限于)正丙醇、异丁醇、叔丁醇、二级丁醇、戊醇(pentanol)、戊醇(Amyl alcohol)等的一种或多种。可看出，通过本专利技术的方法能够制备的结晶TGS具有约5微米或更小的 平均粒径和小于约35微米的最大粒径。用具有溶解了 TGS的甲醇乙酸乙酯混合物并且通过在约55。C的减压蒸 馏达到TGS的饱和水平，将该溶液在约16小时内从55"C冷却到30°C，然后 在约6小时内从3(TC冷却到15。C，然后在约60分钟内进一步冷却至-5"C。在 甲醇丁醇中，将真空蒸馏的溶液在约4-6小时内从55"C冷却到3(TC，然后 在约2小时内从3(TC冷却到15°C，然后在约3.5小时内进一步冷却至-5。C。 因此，通过使用在溶剂混合物中的丁醇和甲醇，相当短的冷却周期是可能的。据观察，需要保持的极性醇溶剂的最低水平在约3%至IO之间，尽管在这 个比率的两端，将发生结晶。对于本领域技术人员显而易见的是，如上所述的1小时后的冷却周期和关 于冷却的温度范围和冷却速率的步骤仅是示例性的，并不限制本专利技术的范围； 所用的周期越长，晶体尺寸会越大，并且回收的晶体量越大，其作为选择最匹配时间表的标准是选择稳定度的变量。可以采用其它时间表和具有极性醇溶剂 的溶剂组合进行试验以获得更小的平均粒径、更小尺寸的最大粒径，获得接近100%的IO微米以下的颗粒和更窄的粒径分布，保持晶体的产率也在实践上可接受的限度内。在降低的温度，优选-5T: 15。C下，通过采用诸如乙酸乙酯、乙酸丁酯等 的酯溶剂洗涤结晶TGS浆液以去除极性醇溶剂，从而确保将甲醇的残留物充 分地限制在最大允许限度以下。还可采用乙醇代替甲醇来避免甲醇的残留物， 该乙醇作为极性醇溶剂给予与使用甲醇同样的结果。本专利技术的实施方式还发现本专利技术的结晶TGS可稳定存储一年。据发现，通过喷雾干燥粒径不超过14微米且平均粒径约2.5微本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种存储稳定性提高的结晶４，１’，６’三氯半乳蔗糖（ＴＧＳ），其特征在于，平均粒径约５微米或更小，９０％的颗粒小于约１０微米和最大粒径大于平均值的两倍但小于约３５微米。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉克什拉南，强德拉塞卡巴楚，阿南丹古达帕蒂尔，森迪普奥萝拉，
申请(专利权)人：VB医疗保险私人有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]