诱导、增强或调节免疫应答的免疫刺激性双链RNA和方法技术

本申请涉及非编码ＲＮＡ基序，它在与抗原组合或不与抗原组合的情况下被用于诱导、增强或调节包括Ｂ细胞和Ｔ细胞成分的免疫应答。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术总体上涉及可用于诱导免疫应答的基序。具体地讲，本申请涉及在与或不与抗原组合的情况下被用于诱导，增强或调节包括B细胞(抗体)并且任选包括T细胞成分的免疫应答的非编码RNA基序。
技术介绍
大量的病毒感染与在正常状态下通常不会遇到的RNA种类相关，或者会导致它们的产生。所述RNAs是基因组片段(在含有双链RNAs的病毒的情况下)，复制性中间体或茎-环-结构，它们能由诸如Toll-样受体3(TLR3)的先天免疫受体识别，并且诱导IFN-I和其他可溶性介质的产生。另外，业已证实某些dsRNA基序，如polyI:polyC(pI:pC或pI:C)能激活不成熟的树突细胞达到能够发挥专门的APC的作用的阶段。尽管事实业已证实polyI:polyC和IFN-I能影响对蛋白抗原的抗体应答，所获得的有关由先天免疫模型产生的dsRNA-免疫调节基序的大部分信息限制的于天然杀伤细胞，巨噬细胞和其他缺乏特异性抗原受体的细胞亚型。因此，还没有证实与双链或其他RNA种类相关的基序仅仅对适应性免疫应答具有有限的作用，或者起着能防止免疫耐受并且指导特定T细胞的分化的危险信号的作用。另外，关于是否存在对免疫应答有潜在的分化影响的多种RNA相关的危险基序的关键问题没有得到解答。另外，尚未能确定非编码RNA基序是否能够在病毒感染期间促进I类-限制的免疫应答的诱导，直到最近还认为，在大部分情况下，是在抗原呈递细胞(APC)的无效的或生产性感染之后发生的。在病毒感染期间，特定T淋巴细胞暴露于通过MHC分子展示的外源表位，并且B淋巴细胞识别可溶形式的抗原。确定所述适应性免疫应答的淋巴细胞的增殖和分化，所述免疫应答由特定的效应细胞和记忆细胞组成。在所述免疫应答的起始阶段，先天免疫能识别与微生物相关的基序以及病变诱导的内源危险信号，该信号能指导特定淋巴细胞随后的分化，以及免疫应答的总体特征。在缺乏危险信号的情况下，所述T和B细胞应答强度减弱，并且导致免疫耐受，特别是在中等至高剂量抗原情况下。业已提出它是分辨无害的和与感染相关的′危险′抗原的关键机制。该机制还显示了免疫系统分辨自身和非自身抗原的不同策略，以前认为只能在抗原-受体所有组成成分水平上确定。专利技术概述适应性免疫应答是通过T和B细胞表位的识别诱导的，并且通过经先天免疫受体发挥作用的“危险”信号形成。在本申请中业已证实了与非编码双链或单链RNA相关的基序提供了所述免疫应答的关键特征，病毒感染的回忆，如，促炎趋化因子表达的快速诱导，抗原呈递细胞(APC)的募集和激活，调控细胞因子的调节，Th1细胞的分化，交叉激发的同种型转换和刺激，存在于MHC I类-限制的免疫应答中。本申请证实了RNA相关基序的异质性导致了对免疫应答特征的不同影响。根据特定RNA-基序阻断耐受性诱导和在病毒感染期间有效组织免疫防御的能力，证实了所述RNA种类是有效的″危险信号″。本申请披露了利用选定的RNA基序作为佐剂，以便优化对亚基疫苗的免疫应答。总之，在病毒感染期间产生的RNA-相关基序不仅对先天免疫具有短期影响，而且联系早期应答和晚期适应性阶段，包括抗原特异性B和T细胞的激活和分化。在本申请中，证实了除了RNA的单链与双链性质之外，所述寡核苷酸组成是先天免疫受体识别非编码RNA基序的关键决定因素。另外，异源RNA基序对适应性免疫具有有效的和不同的影响，在病毒感染期间介导免疫应答的大部分特征。最后，业已证实了所披露的RNA-基序能有效启动防御机制，在传染性疾病或癌方面具有预防性或治疗性用途。本申请要求2002年3月15日提交的美国申请流水号60/364,490和2002年9月20日提交的美国专利申请流水号60/412,219的优先权，并且被收作本文参考。本专利技术的各种实施方案包括1.一种增强对抗原的免疫应答的方法，包括施用由双链RNA组成的组合物和与所述抗原共同施用所述组合物。2.一种增强或调节对抗原的免疫应答的方法，当所述抗原已经存在于体内时，包括施用由双链RNA组成的组合物。3.如段落1的方法，其中，所述RNA是非编码RNA。4.如段落1或2的方法，其中，所述双链RNA由聚腺嘌呤和聚尿嘧啶组成。5.如段落1或2的方法，其中，所述双链RNA由聚鸟嘌呤和聚胞嘧啶或聚肌苷和聚胞嘧啶之一组成。6.如段落1或2的方法，其中，所述双链RNA由腺嘌呤和尿嘧啶组成。7.如段落1或2的方法，其中，所述双链RNA由鸟嘌呤和胞嘧啶或肌苷和胞嘧啶组成。8.如段落1的方法，其中，所述方法能增强Th1和Tc1细胞应答。9.如段落1的方法，其中，所述方法能诱导Tc1细胞应答。10.如段落1的方法，其中，所述方法能增强B细胞应答。11.如段落1的方法，其中，所述抗原是与其他抗原共同施用的。12.如段落1的方法，其中，所述方法能诱导CXC和CC趋化因子。13.如段落12的方法，其中，所述方法能诱导MIP-1α，MIP-1β，MIP-3α和IP-10。14.如段落1的方法，其中，所述组合物的施用能通过募集和激活CD11b+单核细胞或CD11c+树突细胞而增强T和B细胞应答。15.如段落1的方法，其中，双链RNA组合物能通过恢复抗原呈递细胞而增强免疫应答。16.如段落1的方法，其中，所述抗原呈递细胞是专门的APC。17.如段落1或2的方法，其中，所述双链RNA组合物由肌苷和胞嘧啶组成，并且能诱导CD11c+树突细胞的有效募集。18.如段落1或2的方法，其中，所述双链RNA选自含有肌苷和胞嘧啶的RNA组合物和含有腺嘌呤和尿嘧啶的RNA组合物，并且所述方法能诱导CD11b+单核细胞的有效募集。19.如段落15的方法，其中，所述APC是激活的。20.如段落4的方法，其中，所述抗原是非传染性抗原，而所述RNAMHC I类-限制的T细胞是通过聚腺嘌呤和聚尿嘧啶RNA组合物交叉激发的。21.如段落4-7的方法，其中，所述RNA组合物是通过粘膜施用的。22.一种防止对非传染性抗原的高区耐受的方法，包括一起施用所述非传染性抗原和含有聚腺嘌呤和聚尿嘧啶或聚肌苷和聚胞嘧啶的双链RNA组合物。23.如段落22的方法，其中，所述非传染性抗原是以大剂量施用的或已经存在于体内。24.如段落22的方法，其中，所述剂量是耐受量的抗原。25.如段落22的方法，其中，所述方法能防止B细胞无反应性。26.如段落1，2和22的方法，其中，所述组合物和抗原是通过下列途径之一施用的粘膜施用；呼吸道施用；静脉内施用；皮下施用；和肌内施用，与或不与各种载体复合。27.一种免疫方法，包括通过使用与Ig主链连接的抗原的至少一个肽表位加载抗原呈递细胞，以便形成Ig-肽分子，并且体内施用与dsRNA基序联合的Ig-肽分子，其中，所述表位是通过MHC I途径有效加工和呈递的，导致了MHC I类分子的有效加载，并且在体内暴露于抗原之后，导致了MHC I类-限制的T细胞的有效的二次扩增。28.如段落27的方法，其中，所述抗原是病毒。29.如段落28的方法，其中，所述病毒是流感病毒。30.如段落27的方法，其中，所述肽-表位是重组IgG-NP(Kd)。31.如段落27的方法，其中，所述dsRNA是pA:pU。32.如段落27的方法，其中，所述T细胞是细胞毒性T淋巴细胞。33.如段落27的方法，其中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种增强对抗原的免疫应答的方法，包括施用由双链ＲＮＡ组成的组合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：AI博特，王立林，L德拉玛丽，D史密斯，B菲利普斯，
申请(专利权)人：多单元免疫治疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]