4″-取代-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及制备式（３）化合物或其可药用盐的方法，其中Ｒ↑［４］如说明书所定义，本发明专利技术还涉及用于所述方法的中间体。式（３）化合物为合成抗菌剂的中间体。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素(homoerythromycin)A的C-4″取代衍生物(下文称“氮杂内酯(类)”(azalide(s)))的制备方法，所述衍生物能够用作哺乳动物(包括人)以及鱼和鸟类的抗菌剂和抗原生动物剂。本专利技术还涉及主题氮杂内酯类的稳定中间体的制备方法，同时本专利技术还涉及制备主题氮杂内酯类的方法中中间体的结晶盐。本专利技术还涉及药物组合物，所述药物组合物含有通过主题方法制备的新化合物；本专利技术还涉及治疗哺乳动物、鱼和鸟类的细菌感染和原生动物感染的方法，所述方法通过对需要所述治疗的哺乳动物、鱼和鸟类施用通过所述主题方法制备的新化合物。已知大环内酯类抗生素能够用于治疗哺乳动物、鱼和鸟类的广谱细菌感染和原生动物门感染。这样的抗生素包括红霉素A的各种衍生物，例如市售氮红霉素(azithromycin)，其在美国专利4,474,768和4,517,359中提到，这两篇文献的全文在此引入作为参考。与氮红霉素和其它大环内酯类抗生素一样，本专利技术的大环内酯化合物具有强效的抗各种细菌感染和原生动物感染活性，这一点下面将作描述。主题物质氮杂内酯类的工业化规模生产具有若干难处，其包括但不限于产率低，某些合成中间体不稳定，并且存在不需要的杂质。专利技术概述本专利技术涉及制备式1化合物或其可药用盐的方法， 包括式2化合物 与式HNR8R15的胺在含有异丙醇的有机溶剂中反应，反应温度至少约40℃；其中R3为-CH2NR8R15；R8为C1-C10烷基；和R15为H或C1-C10烷基。在该方法的优选实施方案中，R8为丙基，R15为H。在特别优选的实施方案中，R8为正丙基，R15为H。在一个特别优选的实施方案中，有机溶剂为异丙醇。在另一个优选的实施方案中，本专利技术涉及式1a化合物或其可药用盐的制备方法 该方法通过式2化合物与正丙胺在含有异丙醇的有机溶剂中反应，反应温度至少约40℃。在一个特别优选的实施方案中，所述有机溶剂为并丙醇。应该注意的是除非另有说明，此处所用的术语“溶液”和“混合物”能够交互使用，并不考虑其中成分的分散状态。除非另有说明，此处所用的短语“含有异丙醇的有机溶剂”指非水溶剂或非水溶剂混合物，其中至少一种溶剂为异丙醇。在本申请中，“式1化合物”包括式1化合物和式1a化合物。式1a化合物是式1化合物的特别优选实施方案，这一点适用于此处所述方法的所有实施方案和优选实施方案。在此处所述方法的实施方案中，反应温度低于约95℃；在其优选的实施方案中，反应温度低于约80℃；在其更优选的实施方案中，反应温度为约50-约76℃。在其特别优选的实施方案中，反应温度为约50℃-约55℃。在此处所述方法的优选实施方案中，反应在接近常压下进行。在本申请中，术语“常压”指一定海拔高度的气象学大气压的正常范围的压力，而术语“加压”指高于大气压的压力。在此处所述方法的另一个实施方案中，反应在加压下进行。在本专利技术的另一个实施方案中，可以在异丙醇中加入三乙胺。除了本申请的优选实施方案外，式2化合物与胺在不含异丙醇的溶剂中反应已经成功地生成式1化合物。因此，本专利技术还涉及式1化合物的制备方法，通过式2化合物与HNR8R15在有机溶剂中反应，所述有机溶剂选自苄醇、丙酮、甲基异丁基酮、DMSO、叔丁醇、正丁醇、二异丙基醚、MTBE和DMF的混合物、以及这些溶剂的组合，其中反应温度至少约40℃。反应可以在加压下进行，但优选在约常压下进行。在另一个实施方案中，可以加入催化量的路易斯酸加速反应。在其中一个实施方案中，路易斯酸的例子包括溴化镁、碘化钾、高氯酸锂、高氯酸镁、四氟硼酸锂、盐酸吡啶或碘化四丁基铵。优选地，路易斯酸为溴化镁。在此处所述方法的实施方案中，胺的摩尔量至少为式2化合物摩尔量的5倍。在此处所述方法的另一个实施方案中，胺在异丙醇中的浓度至少约5重量摩尔。在一个特别优选的实施方案中，正丙胺在异丙醇中的浓度为约6-7重量摩尔。在上述方法的一个实施方案中，式2化合物与胺反应至少约24小时。在其一个优选的实施方案中，胺的摩尔量至少为式2化合物摩尔量的5倍，式2化合物与胺反应至少约24小时。在其一个更优选的实施方案中，反应温度约50℃至约80℃。在其更优选的实施方案中，胺的摩尔量约为式2化合物摩尔量的20倍，胺在异丙醇中的浓度约为6重量摩尔，式2化合物与胺反应至少约24小时，反应温度约50℃至约55℃。此处所述方法的另一个实施方案还包括结晶式1化合物的游离碱。在一个实施方案中，从含水溶剂混合物中结晶式1化合物的游离碱。在其优选的实施方案中，含水溶剂混合物含有水和非水溶剂，其中非水溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮。在另一个实施方案中，式1化合物的游离碱从有机(C6-C10)烷溶剂中结晶，或者从所述有机烷溶剂的混合物中结晶。在其优选的实施方案中，式1化合物的结晶方法为先把该化合物与烷类溶剂加热，然后冷却至形成结晶。在其优选的实施方案中，有机(C6-C10)烷溶剂选自庚烷或辛烷，最优选庚烷。在如下所述的另一个实施方案中，游离碱从式1化合物的酸加成盐制备得到。应该理解除非另有说明，此处所用的“烷”包括直链、支链或环状的饱和单价烃或其混合物。在此处所述方法的另一个实施方案中，式1化合物的酸加成盐的制备方法为用含有在水溶性溶剂中的酸的溶液处理式1化合物。在其优选的实施方案中，把所述酸溶液加入到含有式1化合物和水的溶液中。在其一个优选的实施方案中，所述酸为磷酸、L-酒石酸或二苯甲酰基-D-酒石酸。在其特别优选的实施方案中，所述酸为磷酸。在其另一个更优选的实施方案中，所述溶剂含有乙醇。在其另一个优选的实施方案中，上述方法还包括分离式1化合物的酸加成盐。在一个实施方案中，所述方法制备出的式1化合物具有至少90％的纯度、更优选至少95％的纯度、最优选至少98％的纯度。具体地说，本专利技术的方法制备的式1化合物的纯度可以使式1化合物用于配制胃肠外给药制剂。胃肠外给药制剂的要求在本领域中是公知的，例如特别高的纯度，在溶液中粒子小，无菌配制和除去热原(参见，Remington′s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，18th Edition，Gennaro编(1990)，第1545-1580页)。在其另一个优选的实施方案中，上述方法还包括在水和非极性溶剂的混合物中用碱处理式1化合物的酸加成盐得到式1化合物的游离碱。在其一个更优选的实施方案中，所述碱为二碱式碳酸盐；在特别优选的实施方案中，所述二碱式碳酸盐为碳酸钾。在其另一个更优选的实施方案中，非极性溶剂为二氯甲烷。在另一个实施方案中，所述方法还包括如上所述的结晶式1化合物的游离碱，并且还包括如上所述的有关其它实施方案。本专利技术还涉及制备式2化合物的方法，包括(a)式3化合物的游离碱 与亚甲基化锍(sulfonium methylide)离子反应；(b)用弱酸水溶液终止步骤(a)的反应，并把产品分配至非水溶液中；和(c)把步骤(b)的产品脱保护得到式2化合物；其中R4为羟基保护基团。在一个实施方案中，上述方法还包括分离式2化合物。在其优选的实施方案中，式2化合物以水合物形式分离，更优选以一水合物形式分离。在其一个实施方案中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式３化合物的制备方法，＊＊＊３该方法通过氧化式４化合物的Ｃ－４″羟基制备，＊＊＊４其中Ｒ↑［４］为羟基保护基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：康斯坦丁斯克拉沃诺斯，约翰L塔克，魏陆林，小克里P马洪，菲利普D哈曼，乔安娜T内格里，理查德S莱纳，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]