包括含有活性成分的膜包衣层的复合制剂制造技术

提供了一种复合制剂及其制备方法，所述复合制剂包括：含有第一活性成分的芯；和含有第二活性成分的膜包衣层，其中所述膜包衣层包括聚乙烯醇‑聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇。

Composite preparation comprising a film coating layer containing an active ingredient

A kind of compound preparation and preparation method thereof are provided, comprising a compound containing a first active ingredient: core; and film coating layer contains second active ingredients, wherein the coating layer comprises polyvinyl alcohol polyethylene glycol graft copolymer and polyvinyl alcohol.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种包括含有活性成分的膜包衣层的复合制剂及其制备方法，更具体地，涉及一种包括含有活性成分的膜包衣层的复合制剂，其可以具有对通常外部冲击的稳定形状和耐久性以及活性成分的高溶出度，以及所述复合制剂的制备方法。
技术介绍
健康的年轻男子的前列腺为约核桃的大小，并随着年龄逐渐增长。前列腺肥大为由于前列腺的严重扩大压迫经过前列腺的尿道以导致各种症状的疾病。虽然尚未清楚地确定，但是已知前列腺肥大的原因为如在其它慢性疾病中的各种复杂因素。目前公认的前列腺肥大的原因为正常睾丸的衰老。前列腺为雄激素(男性性激素)依赖性器官，其需要连续供应用于正常生长和功能的雄激素。如果雄性激素由于阉割不再产生，前列腺可能收缩。前列腺肥大的症状包括下尿路症状(LUTS)，其包括由膀胱储存障碍引起的症状，例如每天八次或更多次的频繁排尿、夜尿症、伴有强烈突然的排尿感觉以及强烈渴望排尿的紧急排尿、紧急尿失禁和疼痛排尿(排尿困难)；和由膀胱排出障碍引起的症状，例如延迟排尿(其中患者必须等待排尿开始)、中断排尿(具有间歇尿流)、压力排尿(其中患者必须施加压力以开始排尿)、弱尿流、不完全排空的感觉和尿潴留。5-α-还原酶抑制剂为通常用于治疗前列腺肥大的药物，其可以单独使用，并且还已知与坦索罗辛或5型磷酸二酯酶抑制剂(例如他达拉非、伐地那非、或乌地那非)一起使用以更有效地治疗前列腺肥大。5-α-还原酶抑制剂可以抑制睾酮转化为二氢睾酮以进一步增强前列腺的扩大，并因此可以阻断前列腺的扩大并从身体压力中缓解尿道。坦索罗辛为在泌尿生殖器官中选择性地阻断α-肾上腺素受体的药物，并且已知通过松弛膀胱周围的前列腺和平滑肌来改善排尿率，并缓解良性前列腺肥大的症状。作为5型磷酸二酯酶抑制剂的他达拉非(Cialis，LillyICOS)和伐地那非(Levitra，GSK)最初被开发为用于治疗阳痿的药物。然而，这些药物越来越多地用于更多适应症，例如前列腺肥大和膀胱过动症(EuroUrol2008；1236-44；JUro2007；1401-7)。药物联用例如5-α-还原酶抑制剂和坦索罗辛的药物联用或5-α-还原酶抑制剂和5型磷酸二酯酶抑制剂的药物联用，由于联用中施用的两种活性成分的不同作用机制而在功效增强方面具有优势(EP1501517；BJUInt.2006Apr.97Suppl2：39-43；discussion44-5)。然而，在制备包括两种或更多种活性成分(例如上述药物联用)的复合制剂时，由于两种或更多种不同活性成分之间的相互作用，可能出现与活性成分的稳定性有关的问题。为了确保这种复合制剂的稳定性，已经开发了一种复合制剂，其包括含有活性成分的芯和含有另一种活性成分的膜包衣层，其中两种活性成分分离为不同的层(EP1830820；US6,682,759)。在这种包括含有活性成分的膜包衣层的复合制剂中，如果膜包衣层具有不足的拉伸强度，则在产品的储存期间通常的冲击可能使膜包衣层分离或破裂，由于外观和其它性质的变化，使得可能难以确保复合制剂的足够功效以及保持可商售产品的质量，最终导致不能将制剂作为产品商业化。对于口服的该复合制剂，为了确保足够的生物利用度和快速功效，需要膜包衣层中含有的活性成分的高溶出度。
技术实现思路
技术问题本专利技术提供了一种复合制剂，其包括含有活性成分的膜包衣层，其可以具有对通常外部冲击的稳定形状和耐久性以及活性成分的高溶出度。本专利技术提供了一种制备包括含有活性成分的膜包衣层的复合制剂的方法。技术方案根据本专利技术的一方面，提供了一种复合制剂，其包括：含有第一活性成分的芯；和含有第二活性成分的膜包衣层，其中所述膜包衣层包括聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇。根据本专利技术的另一方面，提供了一种制备上述复合制剂的方法，所述方法包括：制备含有第一活性成分的芯；制备含有第二活性成分的包衣溶液，其中将所述第二活性成分、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇溶解在溶剂中；和用所述含有第二活性成分的包衣溶液包覆所述芯。有利效果根据本专利技术的一个或多个实施方式，复合制剂可以包括含有活性成分的膜包衣层，其具有对通常的外部冲击的强拉伸强度耐受性，并且确保该膜包衣层中含有的活性成分的高溶出度。因此，复合制剂因为在外部冲击的情况下不发生外观和性质的变化，因此可具有高的可销售产品质量，并且可以确保足够的生物利用度和快速作用而不丧失功效。含有两种或更多种不同活性成分的复合制剂可用作具有良好的可销售产品质量的有效复合制剂，并且可以改善患者对于药物的联合给药的依从性。此外，由于复合制剂中包括膜包衣层，复合制剂可以具有显著减小的体积，并因此与通过简单地组合各自单一制剂的组合物制备的复合制剂相比，可以为显著减小尺寸的片剂或胶囊的形式，增加了患者服给药物时的方便性。附图说明图1为表示包括在含有第一活性成分的片剂芯的表面上包覆含有第二活性成分的膜包衣层的复合制剂(a)和包括在含有第一活性成分的硬胶囊芯的表面上包覆含有第二活性成分的膜包衣层的复合制剂(b)的示意图；图2为复合制剂的照片图像，其中一个评价为可接受的产品(a)，而且另一个评价为有缺陷的产品(b)；图3为表示比较例1至8的复合制剂在打开其PTP包装时评价的缺陷率的图；图4为表示实施例1至10的复合制剂在打开其PTP包装时评价的缺陷率的图；图5为表示关于比较例1至4的复合制剂的包衣材料在约60℃和相对湿度(RH)0％下保存1周后打开其PTP包装时评价的缺陷率的图；图6为表示从比较例1至4的复合制剂中非那雄胺的溶出度的图；图7为表示从实施例2至5的复合制剂中非那雄胺的溶出度的图；和图8为表示实施例3、11和12的复合制剂关于不同芯型在打开其PTP包装时评价的缺陷率的图。具体实施方式除非另有定义，本文使用的所有术语(包括技术和科学术语)具有与本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。虽然本文中列出了示例性方法或材料，但是其它类似或等同物也在本专利技术的范围内。本文中作为参考文献公开的所有出版物通过引用整体并入本文。作为对包括含有活性成分的膜包衣层的复合制剂所用的包衣材料进行深入研究的结果，所述包衣材料确保含有活性成分的膜包衣层的足够拉伸强度，以及膜包衣层中含有的活性成分的高溶出度，本专利技术的专利技术人发现，当使用聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与聚乙烯醇的组合作为含有活性成分的膜包衣层的材料时，与使用其它膜包衣材料时相比，含有活性成分的膜包衣层可以具有足够强的拉伸强度，以致在储存期间不会因常规冲击而分离或破裂，以及膜包衣层中含有的活性成分的高溶出度。本专利技术的一方面提供了一种复合制剂，其包括：含有第一活性成分的芯；和含有第二活性成分的膜包衣层，其中所述膜包衣层包括聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇。含有第一活性成分的芯可以为通常用于药物领域的任何药物制剂。例如，芯可以为片剂、硬胶囊或软胶囊的形式。然而，实施方式不限于此。硬胶囊或软胶囊的填充剂部分可以为通常用于药物领域的任何药物制剂形式，例如颗粒、丸剂、粉剂、片剂、液剂或其任意组合。芯可以为复合制剂总重量的约20wt％至99.5wt％。含有第二活性成分的膜包衣层可以在芯的表面上。所述膜包衣层可以包括聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇的组合作为包衣材料。本专利技术的专利技术人通过用包括第本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种复合制剂，其包括：含有第一活性成分的芯；和含有第二活性成分的膜包衣层，其中所述膜包衣层包括聚乙烯醇‑聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.30 KR 10-2014-00812231.一种复合制剂，其包括：含有第一活性成分的芯；和含有第二活性成分的膜包衣层，其中所述膜包衣层包括聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和聚乙烯醇。2.根据权利要求1所述的复合制剂，其中所述芯为片剂、硬胶囊或软胶囊。3.根据权利要求1所述的复合制剂，其中所述聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物由约65％至约85％的聚乙烯醇单元和约15％至约35％的聚乙二醇单元组成，含有约0.01wt％至约0.5wt％的胶体二氧化硅，并且具有约35,000道尔顿至约55,000道尔顿的重均分子量。4.根据权利要求1所述的复合制剂，其中所述聚乙烯醇具有20,000道尔顿至200,000道尔顿的分子量。5.根据权利要求1所述的复合制剂，其中所述聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与所述聚乙烯醇的重量比为约7:3至约4:6。6.根据权利要求1所述的复合制剂，其中所述聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物由约65％至约85％的聚乙烯醇单元和约15％至约35％的聚乙二醇单元组成，含有约0.01wt％至约0.5wt％的胶体二氧化硅，并且具有约35,000道尔顿至约55,000道尔顿的重均分子量；所述聚乙烯醇具有约20,000道尔顿至约200,000道尔顿的分子量；并且所述聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物与所述聚乙烯醇的重量比为约7:3至约4:6。7.根据权利要求1所述的复合制剂，其中所述第一活性成分包含坦索罗辛或其药学上可接受的盐，并且所述第二活性成分包含5-α-还原酶抑制剂。8.根据权利要求7所述的复合制剂，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：金炯序，赵正贤，崔荣根，金京洙，金辰哲，金用镒，朴宰贤，禹钟守，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR