在胃肠道稳定的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服制剂及制备方法技术

本发明专利技术提供一种在胃肠道稳定的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服制剂，该制剂具有很好的稳定性，本发明专利技术通过将单唾液酸四己糖神经节苷脂钠与聚丙烯酰胺葡聚糖凝胶、磷脂酰肌氨酸和羟丙基淀粉混合物制成口服制剂后，降低了单唾液酸四己糖神经节苷脂钠在胃内的降解，制成了一层保护层，使单唾液酸四己糖神经节苷脂钠包裹在保护层内，提高其在胃内的稳定性，进而提高整个口服制剂的稳定性，使其能够充分地发挥药效。

Oral and oral preparation of single sialic acid four hexose ganglioside sodium in gastrointestinal tract and preparation method thereof

The present invention provides a single sialic acid four hexose ganglioside sodium oral preparation of gastrointestinal stability, the preparation has good stability, the monosialo four hexose ganglioside sodium dextran gel and polyacrylamide, phosphatidyl sarcosine and hydroxypropyl starch mixture into oral preparation, reduce the degradation of monosialo four hexose ganglioside sodium in the stomach, a protective layer made of the monosialo four hexose ganglioside sodium wrapped in the protective layer, improve the gastric stability, and to improve the oral preparation stability, so that it can fully exert the effect.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医用、牙科用或梳妆用的配制品
，特别涉及一种在胃肠道稳定的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服制剂及制备方法。
技术介绍
神经节苷脂是一族异构的含唾液酸的结构复杂的膜糖脂质，最早由Klenk于1939年发现。其分子皆由含有一个亲脂的神经酰胺部分和一个亲水的唾液酸寡糖核心基团组成。自1976年Ceccarelli首次证明外源神经节苷脂(Ls)能提高周围神经再生，促进修复以来，国内外学者对神经节苷脂对中枢神经系统的作用进行了深入地研究。单唾液酸四己糖神经节苷脂(M1)是神经节苷脂中具有神经营养及中枢神经系统修复等多种生物学作用的重要一类，其在神经系统损伤治疗中的作用正受到广泛重视。M1分子由含有亲脂的神经酰胺部分和一个亲水的唾液酸寡糖基团两部分组成的两性分子，因而具有水溶性和脂溶性两种特性，可通过血脑屏障，集中嵌入损伤的神经细胞膜上。根据国内外的研究，M1具有以下作用机理：(1)M1可减少神经组织损伤后Ca2+离子内流，降低磷脂酶A2的活性，减少自由基形成，保护膜结构和功能。(2)脑外伤后脑细胞蛋白激酶C活性增高，使细胞核、胞浆中蛋白质及构成细胞骨架的膜蛋白代谢障碍，而M1能抑制蛋白激酶C活性，维持细胞结构完整性。(3)M1能修复内膜电子传递链损伤，提高ADP/ATP转位酶、ATP合成酶活性，ATP产生增多，明显改善线粒体氧化磷酸化作用，修复脑线粒体呼吸功能。(4)M1能保护膜钠泵、钙泵活性，降低膜通透性，维持膜内外离子平衡。(5)M1具有刺激神经元轴索芽生并能促进再生的功能。对因多巴胺神经元损害引起的继发性退行性病变有保护作用，能提高多巴胺神经元的存活。(6)M1能浓聚神经生长因子并转给神经生长因子特异性受体，促进轴突发芽、再生神经纤维发育成熟和神经功能恢复。正是基于以上作用机理，M1具有诸多优良的药理作用。国内外大量的研究结果表明，单唾液酸四己糖神经节苷脂(M1)在神经细胞的分化、发育、神经元的可塑性、突触的传递和对增加创伤后的神经细胞的树突生成，提高其存活率，参与不同神经的多种修复及诱导神经再生以及神经系统创伤后的功能恢复具有极其重要的作用。药理、药效及药代动力学研究表明，M1对于各种动物模型包括创伤性引起的中枢神经系统损伤，缺血或出血引起的血管性神经损伤都具有明显的修复作用。动物实验显示M1可显著改善帕金森病所致的行为障碍。临床研究观察到本品对创伤和脑血管意外引起的中枢神经损伤以及帕金森氏病有治疗作用，除少数患者出现皮疹样反应外，很少出现毒副作用。M1具有水溶性和脂溶性两种特性，是唯一能通过血脑屏障的神经节苷脂，因此只有M1才能用于中枢神经系统病变的治疗。这些研究均表明M1在神经损伤治疗中毫无疑问的有着极好的临床应用前景。因此自上世纪八十年代起，国外对M1在治疗各种原因引起的中枢神经损伤方面的疗效以及帕金森氏病进行了广泛的试验研究和临床评价，目前已在意大利(1986年)、巴西(1991年)、阿根廷(1991年)、希腊(1992年)、新加坡(1997年)等国家批准临床应用，用于脑血管疾病、神经源性疼痛、奥本海默氏病、帕金森氏病、中枢神经系统外伤等多种神经疾病，其中对于治疗脑率中、帕金森氏病和急性脊髓损伤最为显著，显示出良好的疗效。我国在上世纪九十年代末批准了M1注射液的进口和临床应用，但进口产品价格昂贵，极大的加重了国内患者的经济负担，也进一步加大了医患关系的紧张，不利于社会的长治久安，因此国产M1产品的上市成为了一种迫切期待。自2005年齐鲁制药首先获得M1注射液的国产生产批文以来，国内至今仅有少量厂家获得M1原料和(或)制剂的生产批文。并且当前在国内外上市的制剂均为单唾液酸四己糖神经节苷脂钠盐的注射剂，该钠盐注射剂存在给药不方便、不良反应多、患者耐受性差、临床风险高等不足，亟需开发口服给药剂型。目前关于多单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的口服制剂研究较少，仅有CN104490837公开的一种单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的口服制剂；单唾液酸四己糖神经节苷脂钠在胃肠道不稳定(在胃肠道极易分解)，口服后在胃肠道微生物及水解酶的分解作用下迅速丧失药理作用，无法发挥疗效，现有技术公开的口服制剂仍无法解决单唾液酸四己糖神经节苷脂钠在胃肠道不稳定的技术问题。。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，提高单唾液酸四己糖神经节苷脂钠在胃肠道的稳定性，并使其能持续发挥药理作用，本专利技术提供一种全新组分且在胃肠道稳定的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服制剂及其制备方法。本专利技术具体技术方案如下：本专利技术提供一种在胃肠道稳定的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服制剂，该口服制剂为片剂或胶囊，其主要由下列重量份数的组分组成：本专利技术提供的口服制剂能够保证单唾液酸四己糖神经节苷脂钠在胃肠道具有很好的稳定性，本专利技术在口服制剂中加入聚丙烯酰胺葡聚糖凝胶、磷脂酰肌氨酸和羟丙基淀粉混合物在单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的结构外层形成一层凝胶保护层，将单唾液酸四己糖神经节苷脂钠很好地包裹在凝胶层内，进而起到稳定单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的作用。进一步的改进，该口服制剂还包括如下重量份数的组分：十二烷基酰胺甜菜碱1-3木质素0.5-1三聚磷酸钠0.5-1。本专利技术进一步在口服制剂中加入十二烷基酰胺甜菜碱、木质素和三聚磷酸钠，不但能够促进单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的释放，还能够提高聚丙烯酰胺葡聚糖凝胶、磷脂酰肌氨酸和羟丙基淀粉混合物对单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的包封率，同时具有吸湿的作用，进一步提高单唾液酸四己糖神经节苷脂钠在胃肠道的稳定性。进一步的改进，该口服制剂还包括重量份数为1-3.5份的崩解剂和2-5份的粘合剂。优选地，崩解剂是重量份数比为0.5∶2∶1的甘氨酸、月桂醇硫酸酯钠和微晶纤维素的混合物。本专利技术选择甘氨酸、月桂醇硫酸酯钠和微晶纤维素的混合物作为崩解剂可以提高口服制剂中单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的崩解时限，可使其在10min内崩解。优选地，粘合剂是重量份数比为0.2∶0.5∶0.3的普鲁兰、萜烯树脂和泊洛沙姆的混合物。本专利技术选择普鲁兰、萜烯树脂和泊洛沙姆的混合物作为粘合剂可以显著提高粘合效果，并且使片剂具有更适合的硬度和脆碎度。优选地，所述口服制剂还包0.5-1.3份的润滑剂，优选地，润滑剂是重量份数比为1∶0.3的双磷脂酰甘油和磷酸钙的混合物。选择双磷脂酰甘油和磷酸钙的混合物作为润滑剂可以显著提高混合粉的流动性，利于压片，并且不会影响片剂的崩解时限。进一步的改进，该口服制剂为外层包裹薄膜包衣的口服制剂，优选为薄膜包衣片剂。进一步的改进，用于制备薄膜包衣的薄膜包衣液主要由如下重量份数的组分制备而成：由本专利技术提供的薄膜包衣液制备的薄膜包衣可以显著提高口服制剂的稳定性，使其在胃内不发挥作用，在肠道内发挥作用，进而降低单唾液酸四己糖神经节苷脂钠在胃内的降解。本专利技术另一方面提供一种在胃肠道稳定的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服制剂的制备方法，该方法包括如下步骤：S1：将聚丙烯酰胺葡聚糖凝胶与羟丙基淀粉，研磨均匀，制得研磨物，将研磨物按重量份数比为1∶0.5的量加入到浓度为75％乙醇水溶液中，搅拌均匀，制得混合液，依次向混合液中加入磷脂酰肌氨酸和单唾液酸四己糖神经节苷脂钠，高速剪切乳化，制得乳化液；S2：向乳化液中加入十二烷基酰胺甜菜碱、木质本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在胃肠道稳定的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服制剂，其特征在于，所述口服制剂为片剂或胶囊，所述口服制剂主要由下列重量份数的组分组成：

【技术特征摘要】
1.一种在胃肠道稳定的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服制剂，其特征在于，所述口服制剂为片剂或胶囊，所述口服制剂主要由下列重量份数的组分组成：2.如权利要求1所述的在胃肠道稳定的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服制剂，其特征在于，所述口服制剂还包括如下重量份数的组分：十二烷基酰胺甜菜碱1-3木质素0.5-1三聚磷酸钠0.5-1。3.如权利要求1所述的在胃肠道稳定的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服制剂，其特征在于，所述口服制剂还包括重量份数为1-3.5份的崩解剂和2-5份的粘合剂。4.如权利要求3所述的在胃肠道稳定的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服制剂，其特征在于，所述崩解剂是重量份数比为0.5∶2∶1的甘氨酸、月桂醇硫酸酯钠和微晶纤维素的混合物。5.如权利要求3所述的在胃肠道稳定的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服制剂，其特征在于，所述粘合剂是重量份数比为0.2∶0.5∶0.3的普鲁兰、萜烯树脂和泊洛沙姆的混合物。6.如权利要求3所述的在胃肠道稳定的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服制剂，其特征在于，优选地，所述口服制剂还包括0.5-1.3份的润滑剂，优选地，所述润滑剂是重量份数比为1∶0.3的双磷脂酰甘油和磷酸钙混合物。7.如权利要求1所述的在胃肠道稳定的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服制剂，其特征在于，所述口服制剂为外层包裹薄膜包衣的口服制剂，优选为薄膜包衣片剂。8.如权利要求7所述的在胃肠道稳...

【专利技术属性】
技术研发人员：李剑峰，周文，
申请(专利权)人：珠海赛隆药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44