唾液酸化的碳水化合物制造技术

本发明专利技术公开了具有至少一个以下通式Ⅱ的碳水化合物单元的以下通式Ⅰ的唾液酸化的碳水化合物在人和动物的免疫调节、免疫抑制和感染的预防和治疗中的应用；其中，在式（Ⅰ）中，Ｓｉａ表示以α２－３键结合的唾液酸或唾液酸衍生物，Ｇａｌ表示半乳糖单糖单元，ＨｅｘＮａｃ表示Ｎ－乙酰化的半乳糖胺单糖单元或Ｎ－乙酰化的葡糖胺单糖单元（ＧａｌＮＡｃ或ＧｌｃＮＡｃ），Ｈｅｘ表示半乳糖单糖单元或葡萄糖单糖单元（Ｇａｌ或Ｇｌｃ），Ｃ表示ＨｅｘＮａｃ或Ｈｅｘ，或不存在Ｃ，Ｎ表示１到５０，Ｖ表示ＯＨ、碳水化合物残基或载体Ｔ上的连结点，前提是如果Ｖ表示ＯＨ，则ｎ表示１，如果Ｖ表示碳水化合物残基或载体Ｔ，则ｎ表示各自直接与所述碳水化合物残基或载体结合的式Ⅱ碳水化合物单元数；在式（Ⅱ）中，Ｘ表示唾液酸或唾液酸衍生物，磷酸酯基，硫酸酯基或羧基，或包括磷酸酯基、硫酸酯基或羧基的单糖，其中第二唾液酸或唾液酸衍生物或几个唾液酸或唾液酸衍生物可以以α２－８键与唾液酸或唾液酸衍生物结合，并且只存在一个残基Ｘ。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及碳水化合物在人和动物的免疫调节、免疫抑制和感染的治疗中的应用，和涉及包含这些碳水化合物的食品、饮食和药物组合物。致病生物以及细胞破坏物质与哺乳动物细胞表面的粘附是细胞感染或破坏的第一步骤和必要的前提条件。病原体和细胞之间的相互作用通过配体-受体关系形成。在这些配体-受体关系或相互作用中，糖苷结构起重要作用。影响这种配体-受体关系的可能性在于分别阻断细胞两表面之一的或者细胞两表面的各自的受体或配体。使用特殊试验系统，可表明多种碳水化合物的混合物减少或者甚至彻底防止如微生物与细胞表面的粘附，参见Kunz，C、Rudloff，S，ActaPaediatr.，1993，82，903-912。其它物质如作为选择蛋白(内皮细胞和淋巴细胞上的粘着蛋白质)的碳水化合物配体的路易斯结构在例如炎性进行期间的滚动、归巢和侵入的范围内调节淋巴细胞与内皮的相互作用(Albelda S.M.，Smith C.W.，Ward P.A.，FASEB J.，1994，8，504-512)。唾液酸基团一方面在上述病原体-细胞相互作用中发挥重要作用，另一方面在细胞间相互作用中发挥重要的作用。这些单糖发挥它们的作用，特别是作为寡糖和糖缀合物如糖脂和糖蛋白的组分(Traving和Schauer，Structure，function and metabolism of sialic acids，Cell.Mol.Life Sci.，54卷，1998)。发现唾液酸有最多40种不同的衍生形式，至今已经在人、动物和一些病毒、细菌和真菌中被发现。除了羧基负电荷的化学物理效应之外，唾液酸的主要功能是它们特异地参与分子和细胞识别过程(Kelm S.& Schauer R.(1997)，Sialicacids in molecular and cellular interactions，Int.Rev.Cytol.，175，137-240)。一部分唾液酸稳定酶和其它蛋白质、自动识别/非自动识别免疫系统、掩蔽细胞和蛋白质。唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素(P.R.Crocker等人(1998)Siglecs-a family of sialic acid-binding lectins，Glycobiol.，8，Glycoforum 2 v-vi.)构成特定类别的唾液酸特异性凝集素。这些分子具有免疫球蛋白样结构域，代表凝集素样受体，和以结合唾液酸作为必要特征。在细胞间相互作用中，配体或受体的结构对于这些相互作用的作用机制通常是必不可少的。配体与受体的结合过程是可能产生导致其它信号级联触发的第一事件，同时在唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素的情况中，可以表明这些物质参与信号转导机制。因此，酪氨酸，其作为存在于Siglec-2(CD22)中的例子，可能经历磷酸化，其反过来，通过另外的中间步骤导致B细胞活化的减少。特异性蛋白质与碳水化合物结构的结合机制对于细菌与上皮表面的粘附也是很重要的。因为粘附表示首次感染的第一步，抑制这些结合过程是避免感染的重要目标。特异性识别α2-3的细菌凝集素(粘附素)经历唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素所经历的相同机制。此外，所谓的受体和配体群簇在结合强度中起重要作用。在这种情况中的重要的标准是结合活性配体的多价。在分子中结合越多的配体结构，配体和受体或两个或更多细胞之间的相互作用越显著。这特别适用于这样的相互作用中，其中分子或细胞的交联调节生物过程的功能。因此必须强调的是，多价配体导致受体交联，由此可引发另一个信号效应。本专利技术的目的是提供在碳水化合物的帮助下，在人和动物中实现免疫调节、免疫抑制和治疗感染的方法。这些目的通过权利要求书的教导得以解决。根据本专利技术，具有至少一个以下通式II的碳水化合物单元的以下通式I的唾液酸化的碳水化合物在人和动物的免疫调节、免疫抑制和感染的预防及治疗中的应用 其中，Sia表示以α2-3键结合的唾液酸或唾液酸衍生物，Gal表示半乳糖单糖单元，HexNac表示N-乙酰化的半乳糖胺单糖单元或N-乙酰化的葡糖胺单糖单元(GalNAc或GlcNAc)，Hex表示半乳糖单糖单元或葡萄糖单糖单元(Gal或Glc)，C表示HexNac或Hex，或不存在C，N表示1到50，V表示OH、碳水化合物残基或载体T上的连结点，前提是如果V表示OH，则n表示1，如果V表示碳水化合物残基或载体T，则n表示各自直接与这些碳水化合物残基或载体结合的式II碳水化合物单元数， X表示唾液酸或唾液酸衍生物，磷酸酯基，硫酸酯基或羧基，或包括磷酸酯基、硫酸酯基或羧基的单糖，其中第二唾液酸或唾液酸衍生物或几个唾液酸或唾液酸衍生物可以以α2-8键与唾液酸或唾液酸衍生物结合，并且只存在一个残基X。令人惊讶的是，已经发现本专利技术使用的碳水化合物优于最初提到的寡糖序列，是高效的抑制剂或受体类似物。这些碳水化合物在以下称为“本专利技术的碳水化合物”。本专利技术的碳水化合物的特征是必须带有至少一个通式II的碳水化合物单元-，在这种情况中，残基Sia、Gal HexNac、Hex、X和C具有与通式I中表示的相同含义。因此，通式II的碳水化合物单元构成了通式I的本专利技术的碳水化合物的一部分。如果通式I中的残基V表示OH，则通式I的碳水化合物由通式II的碳水化合物单元和这种残基V组成。在唾液酸化的碳水化合物中，优选的键合方式如下α1-2、α1-3、α1-4、α1-6、α2-3、α2-6、α2-8、β1-2、β1-3、β1-4和α1-6。在碳水化合物或多糖中，可发生一个及数个提及的键合。在X也表示多糖的范围内，优选的是带有电荷的α-糖苷基团的β-结合基本结构(I，II)。残基V还可表示碳水化合物残基或载体T上的连接点。在后一种情况中，严格来说，V不表示残基，而只不过是连接点。通过这个连接点，通式II的碳水化合物单元结合到载体上或固定于其上。载体的种类不是特别关键的，因此可使用许多载体中的任何一个。可将最多50个通式II的碳水化合物单元结合于这种载体上，每个碳水化合物单元通过连接点V与这种载体T结合或连接。因此，在本专利技术范围内使用的指数n表示通式II的碳水化合物单元数，而不是指例如一连串的n个这些碳水化合物单元组分。其中认为n表示1-50，因此，这意味着n表示1到50的整数，因此可表示1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49和50。载体T特别是肽、蛋白质、聚合物或生物高分子，与肽或蛋白质连接的键具体是N-糖苷键或O-糖苷键。聚羟基丁酸可用作生物高分子。适当的聚合物是如聚丙烯酰胺。残基V还可表示碳水化合物残基。其优选是单糖残基、寡糖残基或多糖残基。其例子可以是以下乳寡糖、储备碳水化合物(特别是淀粉)和骨架碳水化合物如果胶、纤维素和半乳甘露聚糖。虽然这些碳水化合物也可称为生物高分子，但对于更好地术语区分来说，它们不属于上述的用于本专利技术目的的生物高分子。代表残基V的碳水化合物残基也可是与通式II的碳水化合物单元同样组成本文档来自技高网...

【技术保护点】
以下通式Ⅰ的唾液酸化的碳水化合物在人和动物的免疫调节、免疫抑制和感染的预防和治疗中的应用，所述碳水化合物具有至少一个以下通式Ⅱ的碳水化合物单元，＊＊＊其中，Ｓｉａ表示以α２－３键结合的唾液酸或唾液酸衍生物，Ｇ ａｌ表示半乳糖单糖单元，ＨｅｘＮａｃ表示Ｎ－乙酰化的半乳糖胺单糖单元或Ｎ－乙酰化的葡糖胺单糖单元（ＧａｌＮＡｃ或ＧｌｃＮＡｃ），Ｈｅｘ表示半乳糖单糖单元或葡萄糖单糖单元（Ｇａｌ或Ｇｌｃ），Ｃ表示ＨｅｘＮａｃ或Ｈｅｘ， 或不存在Ｃ，Ｎ表示１到５０，Ｖ表示ＯＨ、碳水化合物残基或载体Ｔ上的连结点，前提是如果Ｖ表示ＯＨ，则ｎ表示１，以及，如果Ｖ表示碳水化合物残基或载体Ｔ，则ｎ表示各自直接与所述碳水化合物残基或载体结合的式Ⅱ碳水化合物单元数，　 　［Ｓｉａα２－３－Ｇａｌ－Ｈｅｘ＊ａｃ－＊ｅｘ－Ｃ－］↓［ｎ］－（Ⅱ）Ｘ表示唾液酸或唾液酸衍生物，磷酸酯基，硫酸酯基或羧基，或包括磷酸酯基、硫酸酯基或羧基的单糖，其中第二唾液酸或唾液酸衍生物或几个唾液酸或唾液酸衍生物可以以α２ －８键与唾液酸或唾液酸衍生物结合，并且只存在一个残基Ｘ。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：贝恩德施塔尔，佐尔格克尔姆，京特伯姆，贝恩特芬克，约阿基姆J施密特，
申请(专利权)人：NV努特里西阿，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]