一种联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种联吡啶‑甲硫氨酸三水合钌配合物及其制备方法。本发明专利技术利用甲硫氨酸和联吡啶为配体制备新型金属钌配合物，合成方法简单，所得到的联吡啶‑甲硫氨酸三水合钌配合物具有较高的生物相容性和很强的抑制淀粉样肽聚集的能力，是一种很好的淀粉样肽聚集抑制剂。

A bipyridine methionine three hydrated ruthenium complexes and preparation method thereof

The invention provides a bipyridine methionine three hydrated ruthenium complexes and preparation method thereof. The invention relates to a preparation of new metal ligand ruthenium complexes with methionine and bipyridine, synthesis method is simple, compatible ability and strong inhibition of amyloid aggregation by bipyridine methionine three hydrated ruthenium complexes have high biological, is a good kind of amyloid aggregation inhibitor.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于功能材料
，尤其是，涉及联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物Ru(bipy)(met)2·3H2O及其制备方法。
技术介绍
近年来，蛋白质构象病的发生及其致病机理得到广泛的重视和研究。某些蛋白质或生物活性多肽在保持一级结构稳定的情况下，仍可能产生显著的二级结构变化，导致蛋白质聚集形成纤维，并引发一系列病症的产生。与早老性痴呆症相关的A-β蛋白，与帕金森病相关的α-突触蛋白，与疯牛病有关的朊蛋白及与II型糖尿病有关的人胰岛淀粉样肽均属此类。它们因为错误折叠导致结构转变以及蛋白质产生淀粉样沉积，与一些典型的神经退行性疾病和II型糖尿病的发生有紧密关系。淀粉样蛋白和多肽的显著特征是其聚集纤维化，因此针对淀粉样蛋白的聚集抑制剂研究成为攻克相关疾病的重要手段。与II型糖尿病有关的人胰岛淀粉样肽抑制剂研究表明，芳香性有机分子如刚果红、咖啡酸等能够有效抑制该淀粉样沉积；与多肽20-29序列相近的一些短肽可以通过疏水作用与多肽结合并阻止纤维的形成；而在近年的文献报道中发现，作为糖尿病药物的钒配合物可以有效抑制人胰岛淀粉样肽的聚集，这为II型糖尿病的致病机理和药物研发提供新的思路。在与早老性痴呆症和疯牛病有关的药物研究中，发现针对A-β蛋白和朊蛋白神经肽聚集的抑制剂除有机合成试剂外，还包括Cu、Zn等元素的金属螯合剂，和金、铂、钌类化合物。如金配合物通过疏水作用和配位结合方式实现了对淀粉样多肽的聚集抑制作用。钌配合物在生物医药领域已经得到广泛的关注和重视。首先钌配合物与DNA的相互作用研究已有相当数量文献，因其细胞毒性小，易于通过血脑屏障，具有很大成为抗癌药物的潜力。目前已有多个钌配合物如NAMI-A，KP1019等已进入到临床试验阶段。其次，钌配合物作为生物酶的抑制剂，及应用其发光性质作为临床诊断试剂也已见诸报道。钌配合物已显示对淀粉样肽聚集的抑制作用，如有机钌配合物抑制A-β蛋白的聚集；某些芳香钌配合物可与朊蛋白神经肽PrP106-126通过配位作用结合，抑制多肽的聚集并降低由多肽聚集导致的细胞毒性；而NAMI-A类钌配合物与PrP106-126的结合通过静电相互作用实现。相较于金，铂等元素，钌配合物细胞毒性小，在淀粉样蛋白和多肽的聚集抑制剂应用方面潜力巨大。钌氨基酸配合物已有一定的合成文献与抗癌作用报道，这类化合物的优势在于其生物相容性的提高。淀粉样蛋白或多肽均含有疏水性片段，这一核心片段对其聚集纤维化至关重要。基于上述原因，选择适当构型的芳香分子和一定疏水性的氨基酸，探索这类配体的金属配合物作为淀粉样肽的聚集抑制剂，是蛋白构象病机理研究与药物发展中的重要课题。
技术实现思路
本专利技术目的是利用甲硫氨酸和联吡啶为配体制备一种新型金属钌配合物。联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物，化学式为Ru(bipy)(met)2·3H2O，分子结构式如下：所述联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物的红外表征特征峰(cm-1)如下：3455,2069,1600,1352,1167,1069,951,858,537。所述联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物的核磁共振表征特征峰(1H,ppm)如下：7.95(H4/H4’)，8.48(H3/H3’,H5/H5’),8.89(H6/H6’)(bipy)；4.06(CαH),2.70(CβHs),2.27(CγHs),2.16(CεHs)(met)。将所述联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物应用于淀粉样多肽聚集抑制药物的制备。所述联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物的制备方法，步骤如下：步骤一：将三水合氯化钌溶于乙醇，加热回流3-4h得到深绿色溶液，过滤后旋蒸至原体积的20-30％，加入甲硫氨酸、水及盐酸，70-80℃加热反应2-3h，旋除溶剂冷却至室温，得到甲硫氨酸钌配合物；步骤二：向步骤一的产物中加入2-2’-联吡啶、乙醇和水，搅拌2-3h后旋干溶剂，再加入乙醇过滤，将滤液旋干进行真空干燥，得到褐色固体联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物。上述方法中，三水合氯化钌、甲硫氨酸、2-2’-联吡啶的质量投料比为：1：4-4.5：0.3-0.4。本专利技术通过在甲硫氨酸钌配合物中引入芳香配体2,2’-联吡啶得到一种对淀粉样多肽的聚集具有显著的抑制作用的新型联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物。所述联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物具有较高生物相容性，在朊蛋白神经肽、人胰岛淀粉样肽等淀粉样多肽的聚集抑制方面具有显著的作用，并且该配合物的具体制备工艺简单易行。附图说明图1为实施例1中联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物的分子结构式。图2为实施例1中联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物的红外光谱图。图3为实施例2中联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物抑制朊蛋白神经肽聚集的动态光散射分析图，其中横坐标为粒径尺寸，单位：nm；纵坐标为粒径分布相对强度百分数。实线代表PrP106-126的粒径分布，虚线代表加入1份配合物后PrP106-126的粒径分布，点线代表加入3倍浓度配合物后PrP106-126的粒径分布，点虚线代表加入5倍浓度配合物后PrP106-126的粒径分布。图4为实施例2中联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物抑制朊蛋白神经肽聚集的透射电镜图，其中标尺条为500nm。A为单独PrP106-126形貌图，B为加入等量配合物后的PrP106-126形貌图，C为加入3倍浓度配合物后的PrP106-126形貌图，D为加入5倍浓度配合物后的PrP106-126形貌图。图5为实施例3中联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物抑制人胰岛淀粉样肽聚集的动态光散射分析图，其中横坐标为粒径尺寸，单位：nm；纵坐标为粒径分布相对强度百分数。实线代表hIAPP的粒径分布，虚线代表加入等量配合物后hIAPP的粒径分布，点线代表加入3倍浓度配合物后hIAPP的粒径分布，点虚线代表加入5倍浓度配合物后hIAPP的粒径分布。图6为实施例3中联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物抑制人胰岛淀粉样肽聚集的透射电镜图，其中标尺条为500nm。A为单独hIAPP形貌图，B为加入等量配合物后的hIAPP形貌图，C为加入3倍浓度配合物后的hIAPP形貌图，D为加入5倍浓度配合物后的hIAPP形貌图。具体实施方式实施例1将三水合氯化钌100mg溶于10mL乙醇中，加热回流3h得到深绿色溶液。过滤后旋蒸至原体积的25％，加入420mg甲硫氨酸、5mL水及50μL36-38wt％的盐酸，80℃加热3h。旋除溶剂冷却至室温后加入35mg2-2’-联吡啶、6mL乙醇和8mL水，搅拌2h后旋干溶剂，加入乙醇过滤；将滤液旋干进行真空干燥，所得褐色固体即为目标联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物Ru(bipy)(met)2·3H2O，分子结构式如图1中所示。将得到的联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物Ru(bipy)(met)2·3H2O进行元素分析，其结果如下：RuC20H34N4O7S2:计算值(％):C39.53,N9.22,H5.60；实验值(％):C39.56,N8.82,H6.09。将得到的联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物Ru(bipy)(met)2·3H2O进行红外表征(如图2)，其特征峰(cm-1)如下：3455,2069,1600,1352,1167,1069,951,858,537。将得到的联吡啶-甲硫氨酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种联吡啶‑甲硫氨酸三水合钌配合物，其特征在于，其化学式为Ru(bipy)(met)2·3H2O，分子结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物，其特征在于，其化学式为Ru(bipy)(met)2·3H2O，分子结构式如下：2.根据权利要求1所述的联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物，其特征在于，其红外表征特征峰(cm-1)如下：3455,2069,1600,1352,1167,1069,951,858,537。3.根据权利要求1所述的联吡啶-甲硫氨酸三水合钌配合物，其特征在于，其核磁共振表征特征峰(1H,ppm)如下：7.95(H4/H4’)，8.48(H3/H3’,H5/H5’),8.89(H6/H6’)(bipy)；4.06(CαH),2.70(CβHs),2.27(CγHs),2.16(CεHs)(met)。4.将权利要求1所述的联吡啶-甲硫氨酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜为红，王文姬，巩格辉，许举飞，
申请(专利权)人：中国人民大学，
类型：发明
国别省市：北京;11