螺呋喃并吡啶芳基衍生物制造技术

式（Ⅰ）化合物和其药学上可接受的盐，包含这些化合物的组合物以及这些化合物和组合物在治疗学中的用途，其中：Ａｒ是式（Ⅱ）或（Ⅲ）的基团，并且Ａ、Ｂ和Ｒ↑［１］如说明书中所定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的螺呋喃并吡啶芳基(spirofuropyridine aryl)配体，其用作烟碱性乙酰胆碱受体的配体，和它们在治疗中的用途。
技术介绍
结合至烟碱性乙酰胆碱受体的化合物用于治疗一系列涉及胆碱能功能降低的疾病，例如阿尔茨海默氏症、认知或注意力障碍(cognitive or attentiondisorders)、焦虑、抑郁、戒烟、神经保护(neuroprotection)、精神分裂症、痛觉丧失、图雷特氏综合症(Tourette’s syndrome)和帕金森氏症的用途在下列文献中讨论McDonald等人，(1995)“Nicotinic Acetylcholine ReceptorsMolecular Biology，Chemistry and Pharmacology”，Chapter 5 in Annual Reponsin Medicinal Chemistry，vol.30，pp.41-50，Academic Press Inc.，San Diego，CA；Williams等人，(1994)“Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors，”DrugNews & Perspectives，vol.7，pp.205-223；Holladay等人，(1997)J.Med.Chem.40(26)，4169-4194；Americ and Brioni(Eds.)(1998)“NeuronalNicotinic ReceptorsPharmacology and Therapeutic Opportunities”，John Wiley& Sons，New York；Levin(Ed.)(2001)“Nicotinic Receptors in the NervousSystem”CRC Press。结合至烟碱性乙酰胆碱受体的化合物和具体是结合至α-7烟碱性乙酰胆碱受体的那些化合物用于治疗一系列涉及胆碱能功能降低的疾病，例如阿尔茨海默氏症、认知或注意力障碍、焦虑、抑郁、精神分裂症、痛觉丧失、图雷特氏综合症和帕金森氏症。这类化合物也可用于诱导戒烟和神经保护。专利技术概述本专利技术包括具有烟碱性乙酰胆碱受体(″nAChRs″)活性的螺呋喃并吡啶芳基衍生物。本专利技术的螺呋喃并吡啶衍生物是具有式I结构的那些化合物 和其可药用盐，其中Ar是式II或III的基团 A是O或S；在一种或两种情况下，B为N，且其它所有情况下为CR1；R1在各种情况下独立地为氢、-R2、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-NR3R4或-OR5；R2是未取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基，或直链、支链或环状的C1-C6烷基，所述C1-C6烷基被1、2、3、4或5个卤原子和1或2个选自-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CN、-NR3R4或-OR5的取代基取代；R3和R4在各种情况下独立地为氢、R5，或在任一-NR3R4情况下一起形成-(CH2)pJ(CH2)q-，其中J是O、S、NH、NR5或键；R5是未取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基，或被1、2、3、4或5个卤原子取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基；p在各种情况下为2、3或4，和q在各种情况下为0、1或2。本专利技术还包括螺呋喃并吡啶芳基衍生物的对映体、或在体内能水解的前体和可药用盐，以及包含它们的药物组合物和制剂、使用它们单独或联合其它治疗活性化合物或物质治疗疾病和病症的方法、用于制备它们的方法和中间体、它们作为药物的用途、它们在制备药物中的用途和它们用于诊断和分析目的的用途。专利技术详述一方面，本专利技术包括作为烟碱性乙酰胆碱受体(nAChRs)有效配体的化合物。本专利技术的化合物是具有式I结构的那些化合物 和其可药用盐，其中Ar是式II或III的基团 A是O或S；在一种或两种情况下，B为N，且其它所有情况下为CR1；R1在各种情况下独立地为氢、-R2、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、卤素、-CN、-NO2、-NR3R4或-OR5；R2是未取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基，或直链、支链或环状的C1-C6烷基，所述C1-C6烷基被1、2、3、4或5个卤原子和1或2个选自-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-CN、-NR3R4或-OR5的取代基取代；R3和R4在各种情况下独立地为氢、R5，或在任一-NR3R4情况下一起形成-(CH2)pJ(CH2)q-，其中J是O、S、NH、NR5或键；R5是未取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基，或被1、2、3、4或5个卤原子取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基；p在各种情况下为2、3或4，和q在各种情况下为0、1或2。具体的本专利技术化合物是那些其中B在一种情况下是N且3或4种情况下的R1是氢的化合物，或其中B在两种情况下是N且2或3种情况下的R1是氢的化合物。其它具体的本专利技术化合物是那些其中B在一种情况下是N的那些化合物。其它具体的本专利技术化合物是其中具有式IV结构的那些化合物 进一步具体的本专利技术化合物是其中A为O的那些化合物。本专利技术的化合物包括(2′R)-5′-(呋喃并吡啶-3-基)螺{1-氮杂双环辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并吡啶}；(2′R)-5′-(呋喃并吡啶-3-基)螺{1-氮杂双环辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并吡啶}；(2′R)-5′-(呋喃并吡啶-3-基)螺{1-氮杂双环辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并吡啶}；和(2′R)-5′-(呋喃并吡啶-3-基)螺{1-氮杂双环辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并吡啶}。本专利技术还涉及根据式I的化合物、它们在治疗上的用途和包含它们的组合物。本专利技术的另一方面涉及用同一元素的放射性同位素标记一个或多个原子的根据式I的化合物。在一个实施方案中，本专利技术式I化合物的该方面是用氚标记的。本专利技术的另一方面涉及根据式I的化合物用于治疗疾病的用途，所述疾病是通过烟碱性乙酰胆碱受体作用来介导的。本专利技术在这方面的一个实施方案涉及式I的化合物用于治疗疾病的用途，所述疾病是通过α7烟碱性乙酰胆碱受体作用来介导的。本专利技术这方面的另一个实施方案涉及用于治疗，其中病症或疾病为阿尔茨海默氏症、学习缺陷、认知能力缺陷、记忆丧失、注意力缺陷多动障碍(Attention Deficit Hyperactivity Disorder)。本专利技术这方面的另一个实施方案涉及用于治疗，其中疾病为焦虑、精神分裂症或躁狂或躁狂抑郁。本专利技术这方面的另一种具体实施方式涉及用于治疗其中疾病为帕金森症、亨廷顿氏症、图雷特氏综合症或神经变性疾病的用途。本专利技术的另一方面涉及根据式I的化合物在制备用于治疗或预防其中α7烟碱性受体的活化是有利的人类疾病或病症的药物中的用途。本专利技术这方面的一个实施方案涉及根据式I的化合物在制备用于治疗或预防神经疾病或精神疾病或智力缺陷疾病的药物中的用途。本专利技术这方面的另一个实施方案涉及根据本专利技术的式I化合物在制备药物中用途，所述药物用于治疗或预防时差综合征、诱导戒烟、治疗包括由暴露于包含烟碱的产物导致的烟碱成瘾性、瘾、疼痛及溃疡性结肠炎。本专利技术的另一方面涉及一种治疗或预防其中α7烟碱性受体的活化是有利的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ的化合物和其可药用盐：＊＊＊Ⅰ其中：Ａｒ是式Ⅱ或Ⅲ的基团：＊＊＊其中，Ａ是Ｏ或Ｓ；在一种或两种情况下Ｂ为Ｎ，其它全部情况下为ＣＲ↑［１］；Ｒ↑［１］在各种情况下独立 地为氢、－Ｒ↑［２］、－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、卤素、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］或－ＯＲ↑［５］；Ｒ↑［２］是未取代的直链、支链或环状的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，或直链、支链 或环状的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，所述Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基被１、２、３、４或５个卤原子和１或２个选自－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、－Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、－ＣＮ、－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］或－ＯＲ↑［５］的取代基取代；Ｒ ↑［３］和Ｒ↑［４］在各种情况下独立地为氢、Ｒ↑［５］、或在任一－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］情况下一起形成－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｊ（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－，其中Ｊ是Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ↑［５］或键；Ｒ↑［５］是未取代的直链、支链或环 状的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，或被１、２、３、４或５个卤原子取代的直链、支链或环状的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；ｐ在各种情况下为２、３或４，和ｑ在各种情况下为０、１或２。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾菲恩菲利普斯，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]