本发明专利技术涉及一种新颖天然产物３－甲基－７，８－二羟基异色满酮－４的合成方法。本发明专利技术以２－甲基－３，４－二甲氧基苯甲酸为原料，经酯化反应得到２－甲基－３，４－二甲氧基苯甲酸乙酯，再溴代得到２－（溴甲基）－３，４－二甲氧基苯甲酸乙酯，然后与乳酸乙酯发生醚化发应，得到２－（（１－乙氧基－１－氧代－丙烷－２）－氧甲基－３，４－二甲氧基－苯甲酸乙酯，再经ｄｉｅｃｋｍａｎｎ缩合反应得到３－甲基－７，８－二甲氧基异色满酮－４，或者将２－（（１－乙氧基－１－氧代－丙烷－２）－氧甲基－３，４－二甲氧基－苯甲酸乙酯先水解成２－（（１－羧基乙氧基）甲基）－３，４－二甲氧基苯甲酸，再经分子内ｐｅｒｋｉｎ缩合得到３－甲基－７，８－二甲氧基异色满酮－４，最后脱甲基得目标化合物３－甲基－７，８－二羟基异色满酮－４。
【技术实现步骤摘要】
,8－二羟基异色满酮－4的合成方法
本专利技术属于化学合成领域，涉及一种新颖天然产物3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-4的合成方法。
技术介绍
本专利技术人在前期对香蕉皮的研究中发现，其提取有效部位具有降压活性，见专利CN1857530A。本专利技术人在对香蕉皮药用部位的进一步研究中提取分离到一个新的有效成分3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-4，结构式如下 在对化合物3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-4的药理试验中发现，其具有良好的抗高血压活性，降压效果与卡托普利相当，见专利(申请号)200710019203.5。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-4的化学合成方法。本专利技术合成方法以2-甲基-3，4-二甲氧基苯甲酸(I)为原料，经酯化反应得到2-甲基-3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯(II)，再将化合物II溴代得到2-(溴甲基)-3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯(III)，化合物III与乳酸乙酯发生醚化发应，得到2-((1-乙氧基-1-氧代-丙烷-2)-氧甲基-3，4-二甲氧基-苯甲酸乙酯(IV)，化合物IV直接经dieckmann缩合反应得到3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4(V)，或者将化合物IV先水解成2-((1-羧基乙氧基)甲基)-3，4-二甲氧基苯甲酸(VII)，再经分子内perkin缩合得到3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4(V)。最后脱甲基得到目标化合物3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-4(VI)。 本专利技术方法所述2-甲基-3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯(II)采取常规的酯化反应制备，以2-甲基-3，4-二甲氧基苯甲酸(I)为原料，乙醇为溶剂，催化剂可以为氯化亚砜、浓硫酸或对甲苯磺酸，反应温度可在室温与乙醇沸腾温度之间选择合适的温度，反应时间1小时至24小时。本专利技术方法所述2-(溴甲基)-3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯(III)的制备采用常规的溴化方法，以2-甲基-3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯(II)为原料，溶剂可以为四氯化碳、氯仿或二氯甲烷，反应试剂为溴素或NBS，反应温度可在室温与所用溶剂的沸腾温度之间选择合适的温度，反应时间为2小时至12小时，引发剂可以为偶氮二异丁腈(ABIN)、过氧苯甲酰(BPO)或直接用光引发。本专利技术方法所述2-((1-乙氧基-1-氧代-丙烷-2)-氧甲基-3，4-二甲氧基-苯甲酸乙酯(IV)的制备采用常规的醚化方法，以2-(溴甲基)-3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯(III)和乳酸乙酯为原料，反应使用的溶剂可以为乙醚、四氢呋喃、乙腈、丙酮、苯、甲苯、DMF、DMSO、HMPT或液氨，使用的反应试剂可以为无水碳酸钾、无水氟化钾、甲醇钠、乙醇钠、钠、氢化钠或氨基钠，反应温度可在室温与所用溶剂的沸腾温度之间选择合适的温度，反应时间为2小时至24小时。本专利技术方法所述3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4(V)是以2-((1-乙氧基-1-氧代-丙烷-2)-氧甲基-3，4-二甲氧基-苯甲酸乙酯(IV)为原料，经dieckmann缩合反应制备。所用碱性试剂可以为钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠或氨基钠，反应溶剂可以为苯或甲苯，反应温度可在室温与所用溶剂的沸腾温度之间选择合适的温度，反应时间为4小时至24小时。成环后再经常规的水解脱羧得到3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4，使用的碱可以为NaOH或KOH，溶剂为甲醇、乙醇、水或前三者的混合溶液。反应温度可在室温与所用溶剂的沸腾温度之间选择合适的温度，反应时间为1小时至24小时。本专利技术方法所述2-((1-羧基乙氧基)甲基)-3，4-二甲氧基苯甲酸(VII)，是以2-((1-乙氧基-1-氧代-丙烷-2)-氧甲基-3，4-二甲氧基-苯甲酸乙酯(IV)在碱性条件下水解反应制备。使用的碱可以为NaOH或KOH，溶剂为甲醇、乙醇、水或前三者的混合溶液。反应温度可在室温与所用溶剂的沸腾温度之间选择合适的温度，反应时间为4小时至24小时。本专利技术方法所述3-甲基-7，8-二甲氧基异色满酮-4(V)的另-种缩合方法采用常规的分子内perkin缩合反应制备，以2-((1-羧基乙氧基)甲基)-3，4-二甲氧基苯甲酸(VII)为原料，使用的溶剂为乙酸酐，所用试剂为乙酸钾、三乙胺或吡啶，反应温度可在室温与所用溶剂的沸腾温度之间选择合适的温度，反应时间为2小时至48小时。本专利技术方法所述的3-甲基-7，8-二羟基异色满酮-4(VI)的制备，是由3-甲基-7，8二甲氧基异色满酮-4(V)脱除甲基得到。使用的试剂为无机酸如氢溴酸、盐酸、磷酸或多聚磷酸，或者用路易斯酸如三氯化铝、三溴化硼或三氟化硼，溶剂可以为硝基苯、二硫化碳、苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃，或直接以无机酸为溶剂，反应温度可在0℃与所用溶剂的沸腾温度之间选择合适的温度，反应时间为1小时至12小时。具体实施例方式下面的具体实施例可更详细说明本专利技术，但不以任何形式限制本专利技术。实施例12-甲基-3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯(II)的制备2-甲基-3，4-二甲氧基苯甲酸19.6g，溶于200mL无水乙醇，冰浴条件下滴加SOCl217.5g，滴加完毕后，渐升温至回流，反应1小时后结束，蒸尽溶剂，硅胶柱层析，石油醚-乙酸乙酯(15∶1)洗脱，得2-甲基-3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯19.5g，浅黄色油状物，收率87.1％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ，ppm1.38(t，3H，J＝6.6Hz，-CH3)，2.01(s，3H，Ar-CH3)，3.93(s，3H，-OCH3)，3.96(s，3H，-OCH3)，4.38(q，2H，J＝6.6Hz，-CH2-)，6.95(d，1H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.32(d，1H，J＝8.5Hz，Ar-H)MS(ESI m/z)+225实施例22-(溴甲基)-3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯(III)的制备 2-甲基-3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯16.8g，溶于200mLCCl4，加入NBS17.8g，加入少许BPO引发，微沸回流，5小时后结束反应，抽滤，滤液浓缩，硅胶柱层析，石油醚-乙酸乙酯(15∶1)洗脱，得浅黄色固体2-(溴甲基)-3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯16.1g，收率70.9％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ，ppm1.40(t，3H，J＝7.2Hz，-CH3)，3.93(s，3H，-OCH3)，3.96(s，3H，-OCH3)，4.38(q，2H，J＝7.2Hz，-CH2-)，5.12(s，2H，-CH2Br)，6.93(d，1H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.84(d，1H，J＝8.5Hz，Ar-H)MS(ESI m/z)+304实施例32-((1-乙氧基-1-氧代-丙烷-2)-氧甲基-3，4-二甲氧基-苯甲酸乙酯(IV)的制备4.3g乳酸乙酯溶于60mL DMF，加入5.0g K2CO3后，室温搅拌，滴加溶于40mL DMF的10.1g2-(溴甲基)-3，4-二甲氧基苯甲酸乙酯，6小时后结束反应，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析，石油醚-乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得无色油状物2-((1-乙氧基-1-氧代-丙烷2)-氧甲基-3，4-二甲氧基-苯甲酸乙酯9.4g，收率82.9％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种３－甲基－７，８－二羟基异色满酮－４的合成方法，其特征是：以２－甲基－３，４－二甲氧基苯甲酸为原料，经酯化反应得到２－甲基－３，４－二甲氧基苯甲酸乙酯，再溴代得到２－（溴甲基）－３，４－二甲氧基苯甲酸乙酯，然后与乳酸乙酯发生醚化 发应，得到２－（（１－乙氧基－１－氧代－丙烷－２）－氧甲基－３，４－二甲氧基－苯甲酸乙酯，再经ｄｉｅｃｋｍａｎｎ缩合反应得到３－甲基－７，８－二甲氧基异色满酮－４，或者将２－（（１－乙氧基－１－氧代－丙烷－２）－氧甲基－３，４－二甲氧基－苯甲酸乙酯先水解成２－（（１－羧基乙氧基）甲基）－３，４－二甲氧基苯甲酸，再经分子内ｐｅｒｋｉｎ缩合反应得到３－甲基－７，８－二甲氧基异色满酮－４，最后脱甲基得到３－甲基－７，８－二羟基异色满酮－４。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：吴晓明，黄文龙，钱海，刘洁，徐进宜，叶文才，饶光玲，傅继华，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]
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