本发明专利技术提供5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺、其盐和用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2-二氢喹啉-3-甲酰胺、其盐和用途的制作方法5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1 ’ 2- 二氢喹啉-3-甲酰胺、其盐和用途本申请案主张2010年7月9日申请的美国临时申请案第61/399，264号的优先权， 所述申请案的内容以引用的方式并入本文中。在本申请案的全篇中，参考了各种公开案、已公开的专利申请案和专利。这些文件的公开内容在此以全文引用的方式并入本申请案中，以便更充分地描述与本专利技术有关的现有技术。
技术介绍
拉喹莫德(Laquinimod)是一种已在急性实验性自身免疫性脑脊髓炎(aEAE)模型中展示有效的化合物(美国专利第6，077，851号)。其化学名是N-乙基-N-苯基-1，2- 二氢-4-羟基-5-氯-I-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺，并且其化学登记号是248281-84-7。 拉喹莫德的合成工艺和其钠盐的制备公开于美国专利第6，077，851号中。拉喹莫德的另一合成工艺公开于美国专利第6，875，869号中。包含拉喹莫德钠的医药组合物公开于PCT国际申请公开案第W02005/074899号中。拉喹莫德钠是一种具有高口服生物可用性的新颖合成化合物，已提出将其作为口服调配物用于治疗多发性硬化症(MS)。(波尔曼C (Polman，C)等人，(2005) “用拉喹莫德治疗减少复发性MS中活动性MRI病变的发生(Treatment with laquinimod reduces development of active MRI lesions in relapsing MS)，，，神经病学 (Neurology). 64:987-991 ;桑德伯格-沃尔海姆 M(Sandberg_Wollheim Μ)等人(2005)“患者中使用高剂量口服拉喹莫德的48周开放安全性研究(48-week open safety study with high-dose oral laquinimod in patients)” 多发件硬化症(MultScler) . 11: S154)研究还展示拉喹莫德可减少复发性MS中活动性MRI病变的发生。(波尔曼C等人，(2005) “用拉喹莫德治疗减少复发性MS中活动性MRI病变的发生”，神经病学.64:987-991)。为了将拉喹莫德制备成制药药物产品，需要将本文所公开的杂质考虑在内的工艺。
技术实现思路
在拉喹莫德制备中已鉴别出不合需要的杂质。本专利技术提供一种组合物，其包含具有以下结构的化合物权利要求1.一种组合物，其包含具有以下结构的化合物2.一种医药组合物，其包含以下的混合物 a)拉喹莫德(Iaquinimod)或其医药学上可接受的盐； b)至少一种医药学上可接受的载体；以及 c)具有以下结构的化合物3.根据权利要求2所述的医药组合物，其中所述化合物以按所述化合物和拉喹莫德的组合重量计小于3ppm的量存在。4.如权利要求3所述的医药组合物，其中所述化合物以按所述化合物和拉喹莫德的组合重量计小于2ppm的量存在。5.根据权利要求2到4中任一权利要求所述的医药组合物，其呈片剂形式。6.一种制备根据权利要求2到5中任一权利要求所述的医药组合物的工艺，所述工艺包含 a)获得一批拉喹莫德或其医药学上可接受的盐； b)利用装置测定存在于所述批次的拉喹莫德或其医药学上可接受的盐中的5-氯-4-羟基-I-甲基-2-氧代-N-苯基-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺的总量；以及 c)仅在所述批次经测定具有按重量计小于O.10%的5-氯-4-羟基-I-甲基-2-氧代-N-苯基-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺时，才使用所述批次制备所述医药组合物。7.一种制造经验证批次的医药组合物用于分发的工艺，所述医药组合物含有拉喹莫德或其医药学上可接受的盐和至少一种医药学上可接受的载体，所述工艺包含 a)获得一批所述医药组合物； b)利用装置测定所述批次的样品中5-氯-4-羟基-I-甲基-2-氧代-N-苯基-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺的总量；以及 c)仅在所述批次的样品经测定含有，按重量计，相对于拉喹莫德和5-氯-4-羟基-I-甲基-2-氧代-N-苯基-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺的组合重量小于O. 1%的5-氯-4-羟基-I-甲基-2-氧代-N-苯基-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺时，才验证所述批次用于分发。8.一种制造拉喹莫德或其医药学上可接受的盐的工艺，所述工艺包含 a)获得一批N-乙基苯胺；b)利用装置测定所述批次的N-乙基苯胺中苯胺的总量；以及 c)仅在所述批次的N-乙基苯胺经测定具有按重量计小于O.5%苯胺时，才使用所述批次的N-乙基苯胺制备拉喹莫德或其医药学上可接受的盐。9.一种制造拉喹莫德或其医药学上可接受的盐的工艺，所述工艺包含 a)获得一批N-乙基苯胺； b)通过从所述批次的N-乙基苯胺分离苯胺来纯化所述批次的N-乙基苯胺；以及 c)使用来自步骤b)的所述经纯化批次的N-乙基苯胺制备拉喹莫德或其医药学上可接受的盐。10.一种制造拉喹莫德或其医药学上可接受的盐的工艺，所述工艺包含 a)获得一批含有按重量计小于O.5%苯胺的N-乙基苯胺；以及 b)使用所述批次的N-乙基苯胺制备拉喹莫德或其医药学上可接受的盐。11.一种制备5-氯-4-羟基-I-甲基-2-氧代-N-苯基-1，2- 二氢喹啉-3-甲酰胺的工艺，所述工艺包含 a)使5-氯-1，2-二氢-4-羟基-I-甲基-2-氧代-喹啉-3-甲酸甲酯与苯胺在适合的条件下反应；以及 b)从所述反应获得5-氯-4-羟基-I-甲基-2-氧代-N-苯基-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺。12.根据权利要求11所述的工艺，其中所述反应步骤在庚烷与辛烷的混合物中进行。全文摘要本专利技术提供5-氯-4-羟基-1-甲基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺、其盐和用途。文档编号A61K31/497GK102985090SQ201180034077 公开日2013年3月20日 申请日期2011年7月8日 优先权日2010年7月9日专利技术者U·T·福瑞斯泰迪特 申请人:泰华制药工业有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：U·T·福瑞斯泰迪特，
申请(专利权)人：泰华制药工业有限公司，
类型：
国别省市：
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