用于治疗脓毒症的间充质基质细胞制造技术

本发明专利技术涉及间充质基质细胞(MSC)在治疗受试者的脓毒症中的用途。本发明专利技术提供了用于治疗脓毒症的组合物、用途和方法。

Mesenchymal stromal cells for the treatment of sepsis

The present invention relates to the use of mesenchymal stromal cells (MSC) in the treatment of sepsis in a subject. The present invention provides compositions, uses and methods for the treatment of sepsis.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
全身炎症反应综合征(SIRS)是没有特定感染源的全身的炎性状态。它可以由许多因素引起，所述因素包括但不限于创伤、手术、肾上腺功能不全、肺栓塞、心肌梗死、出血、过敏反应、药物过量、免疫缺陷和烧伤。SIRS存在如下所列出的四种主要诊断症状，但这些中存在任意两种就足以进行诊断(参见，例如Nystrom(1998)JournalofAntimicrobialChemotherapy，41，Suppl.A，1-7)。i)心率超过每分钟90次；ii)体温低于36℃或高于38℃；iii)呼吸速率超过每分钟20次呼吸(呼吸急促)；和vi)白细胞计数低于4000个细胞/mm3或高于12000个细胞/mm3，或存在超过10％的未成熟嗜中性粒细胞。SIRS引起急性期免疫原性蛋白的广泛活化，从而影响补体系统和凝血途径，继而导致对脉管系统以及内部器官的损伤。随后激活各种神经内分泌反调节系统，这也经常使问题复杂化。脓毒症是SIRS的一种特定形式，并且是重症监护病房中最常见的死亡原因。它由怀疑的或检测到的感染引起。其特征在于内源性促炎细胞因子的过度活跃和网络失衡，并且常常导致广泛的炎症和血液凝结，这可导致发红、发热、肿胀、疼痛、器官功能障碍或器官衰竭。脓毒症期间的血液凝结也可导致至肢体和重要器官的血流减少，并且可导致器官衰竭或坏疽发作。与SIRS一样，脓毒症通常导致遍及全身的急性炎症，因此其通常与发烧和白细胞增多(白细胞计数升高)相关。脓毒症的现有理论是宿主对感染的免疫应答触发了SIRS，继而呈现上述症状。感染和脓毒症之后，组织灌注和氧递送可能减少，导致了脓毒性休克。为了诊断脓毒性休克，必须存在患者感染和顽固性低血压的证据。SIRS、脓毒症和脓毒性休克是严重的医学病况。即使立即且积极治疗，这些疾病也可能发展到多器官功能障碍综合征，甚至可导致死亡。迄今为止，大多数的治疗策略靶向促炎介质，但在大型多中心临床试验中研究发现，其并未改善患者的存活。被设计用以阻断一种单一细胞因子(例如TNFα和IL-1β)的疗法显示出有限的功效，这可能是由于这些炎症细胞因子的早期和瞬态动力学。最近，国际重症监护和传染病专家已开发了管理指南以改善给予患有SIRS、脓毒症或脓毒性休克的患者的治疗。这些指南意图将复杂的诊断和治疗决策转化为简单的“关键任务”工作，并且在其他治疗中建议施用广谱抗生素、类固醇和DrotrecoginAlfa(活化的)。然而，与脓毒症相关的死亡率仍然在30％至50％，而脓毒性休克的死亡率据报道甚至更高，为50％至60％。据报道，每年大约有750,000个新的脓毒症病例，其中至少210,000个导致死亡。随着医学治疗变得更具攻击性，SIRS、脓毒症和脓毒性休克的发生率也可能增加，因此需要一种用于这些病况的新的可靠的治疗。
技术实现思路
已发现，施用间充质基质细胞(MSC)，尤其是人脂肪组织来源的基质细胞(hASC)，可用于治疗SIRS、脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克。例如，已发现MSC，尤其是hASC，在肺炎相关的脓毒症中免于死亡，这提供了MSC可用于治疗SIRS、脓毒症和脓毒性休克的证据。已发现，MSC在数个水平上起作用以调节SIRS、脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克的关键方面，这包括通过降低各种炎性细胞因子和趋化因子的系统性水平以及通过抑制白细胞向各种靶器官的浸润。在一个方面中，本专利技术因此提供了包含间充质基质细胞(MSC)的组合物，其用于治疗患肺炎或患肺炎后的受试者的脓毒症，例如用于治疗患肺炎或患肺炎后的受试者的脓毒症的方法。本专利技术还提供了间充质基质细胞(MSC)在制备用于治疗患肺炎或患肺炎后的受试者的脓毒症的药物中的用途。本专利技术还提供了治疗患肺炎或患肺炎后的受试者的脓毒症的方法，其包括向所述受试者施用间充质基质细胞(MSC)。以下更详细地描述了本专利技术的这些方面以及其它方面。附图简述图1-4：感染后48小时各种组织中的细菌负荷。A和B示出了来自两个独立实验的结果。PLACEBO＝用林格氏(Ringer’s)乳酸盐处理；ASC＝用ASC处理；CFU＝菌落形成单位。图1：血液；图2：肺匀浆；图3：肝匀浆；以及图4：脾匀浆。图5-8：感染后48小时肺匀浆中的细胞因子和趋化因子水平。A和B示出了来自两个独立实验的结果。PLACEBO＝用林格氏乳酸处理；ASC＝用ASC处理。图5：TNFα；图6：IL1β；图7：IL6；以及图8：Mip-2。图9-12：感染后各种组织中的细菌负荷。PLACEBO＝用林格氏乳酸处理；ASC＝用ASC处理；CFU＝菌落形成单位。图9：血液；图10：肺匀浆；图11：肝匀浆；以及图12：脾匀浆。定义如本文所使用，以下术语和短语应具有以下示出的含义。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。冠词“(a/an)”是指一个或多于一个(即至少一个)该冠词的语法上的宾语。例如，“元件”意指一个元件或多于一个元件。当与数值连用时，术语“约”是指数值±10％。“脂肪组织”意指任何的脂肪组织。脂肪组织可以是来自例如皮下、网膜/内脏、乳腺、性腺或其它脂肪组织部位的棕色或白色脂肪组织。优选地，脂肪组织是皮下白色脂肪组织。脂肪组织可以包括原代细胞培养物或永生化细胞系。脂肪组织可以来自任何具有脂肪组织的生物体。在一些实施方案中，脂肪组织是哺乳动物，在另外的实施方案中，脂肪组织是人。脂肪组织的便利来源是脂肪抽吸手术。然而，应当理解，脂肪组织的来源和分离脂肪组织的分离方法对本专利技术都不重要。如果需要本文所述的细胞用于自体移植入受试者，将从该受试者中分离脂肪组织。“脂肪组织来源的基质细胞(ASC)”是指源自脂肪组织的MSC，通常是指源自人类脂肪组织的MSC(hASC)。术语“生物医药产品”应理解为意指用于治疗用途的基于蛋白质或核酸的药物物质，其通常通过除了从天然(非工程化)生物来源直接提取之外的方法进行制备。本文所用的术语“细胞/kg”应理解为意指向每千克患者体重施用的细胞(例如MSC)的数量。术语“组成型”应理解为意指没有任何特异性诱导的基因表达。术语“培养物”是指细胞、生物体、多细胞实体或组织在培养基中的生长。术语“培养”是指实现此类生长的任何方法，并且可包括多个步骤。术语“进一步培养”是指将细胞、生物体、多细胞实体或组织培养至某一生长阶段，然后使用另一种培养方法使所述细胞、生物体、多细胞实体或组织达到另一生长阶段。“细胞培养物”是指细胞在体外的生长。在这样的培养中，细胞增殖，但它们本身不组织成组织。“组织培养物”是指组织的维持或生长，例如器官原基或成体器官的体外外植体，以便保持其结构和功能。“单层培养物”是指这样的培养物，其中细胞在合适的培养基中繁殖，且大部分彼此连接并粘附到基底上。此外，“悬浮培养物”是指这样的培养物，其中细胞在合适的培养基中繁殖，且悬浮于该合适的培养基中。同样，“连续流动培养物”是指在连续流动的新鲜培养基中培养细胞或外植体以维持细胞生长，例如活力。术语“条件培养基”是指在与培养的细胞接触一段时间后使得培养基已改变为包括由细胞产生并分泌到培养物中的某些旁分泌和/或自分泌因子而产生的上清液(例如，没有培养的细胞/组织)。“汇合培养物”是这样的本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗受试者中的脓毒症的包含间充质基质细胞的组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.30 EP 14175095.01.用于治疗受试者中的脓毒症的包含间充质基质细胞的组合物。2.间充质基质细胞在制备用于治疗受试者的脓毒症的药物中的用途。3.治疗受试者中的脓毒症的方法，其包括向所述受试者施用包含间充质基质细胞的组合物。4.如前述权利要求中任一项所述的组合物、用途或方法，其中所述脓毒症是严重脓毒症。5.如权利要求1-3或权利要求4所述的组合物、用途或方法，其中所述脓毒症或严重脓毒症继发于炎性肺病。6.如权利要求5所述的组合物、用途或方法，其中所述炎性肺病是肺炎。7.如前述权利要求中任一项所述的组合物、用途或方法，其中所述间充质基质细胞是脂肪组织来源的基质细胞、扩增的间充质基质细胞或扩增的脂肪组织来源的基质细胞。8.如前述权利要求中任一项所述的组合物、用途或方法，其中所述MSC是同种异体的。9.如前述权利要求中任一项所述的组合物、用途或方法，其中所述组合物包含约0.25×106个细胞/kg受试者体重至约5×106个细胞/kg受试者体重。10.如前述权利要求中任一项所述的组合物、用途或方法，其中向所述受试者重复施用所述间充质基质细胞，例如在第1天和第3天...

【专利技术属性】
技术研发人员：维尔弗里德·达尔曼斯，埃莱乌特里奥·隆巴尔多，罗伯特·德克尔，
申请(专利权)人：泰根尼克斯独资有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES