二谷氨酸酯衍生物及其在培美曲塞制备中的应用制造技术

本发明专利技术涉及二谷氨酸酯衍生物及其制备方法和在制备培美曲塞中的应用，使用二谷氨酸酯衍生物为关键中间体制备培美曲塞，反应后处理简单，产物纯度高，有利于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有新颖结构的二谷氨酸酯衍生物及其在培美曲塞即N-〔4-〔2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基)乙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸制备中的应用，属于医药化工领域。
技术介绍
培美曲塞，结构如式I，化学名称为N-〔4-〔2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基)乙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸， 其中*表示的碳的构型为L构型。 培美曲塞是多靶点作用于叶酸依赖途径的抗肿瘤药物，属细胞周期特异性抗代谢类药物，其主要的作用靶点是胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)、甘氨酰胺核苷酸转甲酰酶(GARFT)，通过对这些关键酶的抑制影响嘌呤和嘧啶的合成，进而抑制DNA合成。临床研究证明其单药对多种肿瘤有效，包括非小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤、头颈部肿瘤、胃癌、膀胱癌、宫颈癌以及胰腺癌。培美曲塞抗瘤谱广，对许多实体瘤疗效确切，且其副作用可预防或治疗。 Taylor等在US6066732中公开了一种路线1所示合成培美曲塞有用中间体A的方法 路线1 D.P·谢尔在CN1271338中给出了关键中间体A的合成方法 路线2 Taylor等在US6066732以及D.P·谢尔等在CN1038415C和CN1271338中给出培美曲塞(式I)的制备方法均是使用式A化合物4-〔2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基)乙基〕苯甲酸经过活化得到式B活性酯，式B活性酯再与谷氨酸酯在非水溶剂中进行反应，得到式C化合物N-〔4-〔2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基)乙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯，化合物C经柱层析纯化、浓缩、水解得到式I培美曲塞，具体如路线3所示 路线3 其中*表示的碳的构型为L构型。 在这些方法中，式C化合物的制备需在无水条件下进行，产物需经柱层析纯化并使用二氯甲烷等有毒溶剂，均存在操作周期长、工艺复杂、不适合工业化生产的缺陷。 苏为科等在CN1821219A和CN1821220A中公开了如下两种结构的中间体D、E用于合成培美曲塞， 此路线反应条件较温和，收率高，但工艺路线中仍存在由N-(对溴苯甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯与3-丁烯-1-醇的偶联反应不易进行，反应副产物多，以及溴代试剂尤其是溴素挥发性强，毒性大的缺陷，影响了工业化生产中使用。 因此上述路线中存在无水反应要求高、反应步骤长或工业化生产受限制的问题，需要更适合工业化生产的培美曲塞制备方法。
技术实现思路
本专利技术人对培美曲塞合成工艺进行了进一步的研究，发现二谷氨酸酯衍生物可以作为培美曲塞合成的关键中间体，反应条件温和，中间体容易提纯，产品纯度更高，可满足药用产品的质量要求。 本专利技术一方面公开了用于培美曲塞合成的关键中间体及中间体的制备方法，一方面公开了通过关键中间体制备培美曲塞的方法。 培美曲塞合成如路线4所示 路线4 其中R为C1～C4烷基，R′、R′′、R′′′为氢、C1～C4烷基，X代表氯、溴，n为0～8的整数。 其中*表示的碳的构型为L构型。 本专利技术的反应路线涉及到的通式中，常用的化学术语具有通常的含义，例如，“烷基”是指饱和的直链或支链、具有所指碳原子数目的单价烃基部分，包括但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，也包括更高的同系物和其异构体。 本专利技术一方面公开了用于培美曲塞合成的关键中间体及中间体的制备方法，一方面公开了通过关键中间体制备培美曲塞的方法。 本专利技术反应路线中化合物XI、IX、VIII、VI化合物均未见报道。 本专利技术公开中间体化合物XI，它是一种合成培美曲塞的关键中间体，结构式如式XI所示 其中*、R、R′、R″、R′′′、n的定义同上； 本专利技术公开一种化合物IX，它是用于制备中间体化合物XI的原料中间体，结构式如式IX所示 其中*、R、R′、R″、R″′、n、X的定义同上； 本专利技术公开一种化合物VIII，它是用于制备化合物IX的原料中间体，结构式如式VIII所示 其中*、R、R′、R″、R″′、n的定义同上； 本专利技术公开一种化合物VI，它是用于制备化合物VIII的原料中间体，结构式如式VI所示 其中*、R、R′、R″、R″′、n的定义同上。 本专利技术另外公开了VI、VIII、IX、XI类型化合物在培美曲塞制备中的应用。 在本专利技术的反应路线中，N-(对碘苯甲酰基)-L-谷氨酸-γ-酯IV的制备可用常规方法由对碘苯甲酰氯II与L-谷氨酸-γ-酯III(或其盐)反应制得，优选将对碘苯甲酰氯II与L-谷氨酸-γ-酯III于水中在碱存在下进行酰化反应制备，可用的碱有碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾等。 本专利技术的反应路线中，N-(对碘苯甲酰基)-L-谷氨酸-γ-酯也可以通过使用对碘苯甲酸的羧基活化形式与L-谷氨酸-γ-酯反应制备。 本专利技术中化合物VI可以由化合物IV与适量的化合物V反应直接得到，也可以由化合物IV与过量化合物V反应得到N-(对碘苯甲酰基)-L-谷氨酸-γ-酯IV的溴代烷基酯VI′，然后与N-(对碘苯甲酰基)-L-谷氨酸-γ-酯反应得到，反应式如路线5所示 路线5 其中*、R、R′、R″、R″′、n的定义同上。 因此按照本专利技术，制备培美曲塞的方法包含以下步骤 (a)将化合物N-(对碘苯甲酰基)-L-谷氨酸-γ-酯IV与二溴代烷化合物V在碱存在下进行反应制得二取代谷氨酸酯化合物VI；或者N-(对碘苯甲酰基)-L-谷氨酸-γ-酯IV先和过量的二溴代烷反应形成溴代烷基酯化合物VI′，再和N-(对碘苯甲酰基)-L-谷氨酸-γ-酯IV反应生成二取代谷氨酸酯化合物VI。 (b)将二取代谷氨酸酯化合物VI与3-丁烯-1-醇VII在钯催化剂存在下进行反应制得化合物VIII； (c)将化合物VIII经卤代反应得到卤代醛化合物IX； (d)将卤代醛化合物IX与2，4-二氨基-6-羟基嘧啶X反应得到化合物XI； (e)将化合物XI经水解反应得到培美曲塞I。 根据本专利技术，步骤(a)将化合物N-(对碘苯甲酰基)-L-谷氨酸-γ-酯IV与二溴代烷化合物V在碱存在下进行反应制得二取代谷氨酸酯化合物VI，反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；反应须在碱存在下进行，适当的碱有碳酸钠、碳酸钾等，其中优选碳酸钾；加入相转移催化剂可以加快反应速度，可用的相转移催化剂有四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基氯化铵，其中优选四丁基溴化铵。反应温度20℃～120℃，其中优选30～110℃，反应时间1小时至20小时，其中优选3～10小时。化合物N-(对碘苯甲酰基)-L-谷氨酸-γ-酯IV与二溴代烷化合物V的摩尔比为2～51，其中优选2.0～2.51。反应产物经过柱层析或重结晶提纯可以得到纯度较高的化合物VI。 根据本专利技术，步骤(a)将化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种二谷氨酸酯衍生物或其盐，其特征在于：　结构式为以式Ⅺ表示的化合物或其盐：　＊＊＊　Ⅺ　其中Ｒ为Ｃ１～Ｃ４烷基，Ｒ′、Ｒ″、Ｒ″′为氢、Ｃ１～Ｃ４烷基，ｎ为０～８的整数。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：林栋，范传文，朱屹东，高永宏，王丽娟，冷传新，李洪伟，刘建国，张明会，王晶翼，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]