氨基磺酸苯基酯衍生物制造技术

（Ⅰ）式中，Ｒ↑［１］及Ｒ↑［２］分别独立地表示氢原子或低基烷基，Ｒ↑［３］表示氢原子、卤素原子、低级烷基、－ＯＳＯ↓［２］Ｎ Ｒ↑［１］Ｒ↑［２］、低级烷酰氨基、硝基或氰基，Ａ表示取代或未取代的苯基、式－Ｘ－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］的基团等，通式（Ⅰ）所示的氨基磺酸苯基酯衍生物或其盐具有优良的类固醇硫酸酯酶抑制作用，并可有效地预防或处置与雌激素等类固醇类有关的疾病，例如乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜增生症、不孕症、子宫内膜异位、子宫腺肌瘤、自身免疫疾病、痴呆症或阿尔茨海默氏病等。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的氨基磺酸苯基酯衍生物或其盐，更详细地说，本专利技术涉及用下述通式(I)表示的氨基磺酸苯基酯衍生物或其盐。 式中，R1及R2分别独立地表示氢原子或低基烷基，R3表示氢原子、卤素原子、低级烷基、-OSO2N R1R2、低级烷酰氨基、硝基或氰基，A表示取代或未取代的苯基、萘基、吡啶基、2-取代-噻唑-4-基、3-取代-异噁唑-5-基、1-氰基-2-(取代或未取代的苯基)乙烯基、2-氰基-2-(取代或未取代的苯基)乙烯基、或式-X-NR4R5的基团(其中，X表示CO或CH2，R4表示氢原子、低级烷基、取代或未取代的苯基、低级烷酰基、取代或未取代的苯基羰基、杂芳基羰基、低级烷基磺酰基、氨磺酰基、低级烷酰氨基、二低级烷基氨基、杂芳基、杂芳基取代低级烷基或取代或者未取代的苯基甲基，R5表示氢原子、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的苯基羰基，但是，①X表示CO时，R4表示低级烷酰基、取代或者未取代的苯基羰基、杂芳基羰基、低级烷基磺酰基或氨磺酰基以外的基团，且R5表示取代或者未取代的苯基羰基以外的基团，②在R4表示低级烷酰基、取代或者未取代的苯基羰基、杂芳基羰基、低级烷基磺酰基或氨磺酰基时，X表示CH2，且R5表示取代或者未取代的苯基羰基以外的基团，③在R5表示取代或者未取代的苯基羰基时，X表示CH2，且R4表示低级烷酰基、取代或者未取代的苯基羰基、杂芳基羰基、低级烷基磺酰基或氨磺酰基以外的基)，或者，R3和A与它们所结合的苯基一起，表示芴-2-基或9-氧代芴-2-基，但是，R3表示氢原子时，A不能表示未取代的苯基。因此，只要能有效地抑制类固醇硫酸酯酶的作用就可有效地治疗与雌激素等的类固醇类有关的疾病，根据以上考虑，提出了具有类固醇硫酸酯酶抑制作用的几个类固醇性化合物，例如作为代表化合物的雌酮-3-氨基磺酸酯(EMATE)(参照特表平7-501515号公报)。可是，EMATE一方面显示出强力的抑制类固醇硫酸酯酶抑制作用，另一方面雌激素作用也强，因此，作为与雌激素类有关的疾病的治疗药是不适当的化合物。另外，作为具有抑制类固醇硫酸酯酶抑制作用的非类固醇性的化合物，提出了某种香豆素衍生物，例如4-甲基香豆素-7-氨基磺酸酯(COUMATE)(参照J.Med.Chem.，Vol.37，219(1994))。进而，也提出了某种氨基磺酸苯基酯衍生物，例如4-(2-十四烷酰氨基乙基)苯基氨基磺酸酯(DU-14)(参照J.Med.Chem.，Vol.39，1349(1996))。此外，已知具有特定的环系和氨磺酰氧基的类固醇硫酸酯酶抑制剂(参照美国专利第6011024号说明书及PCT国际公开WO2000/18397小册子)可是，这些COUMATE和DU-14等的非类固醇性的化合物，虽然不显示出作为副作用的雌激素作用，但作为主作用的类固醇硫酸酯酶抑制作用弱，还不是令人满意的化合物。另外，在特开平3-47162号公报及美国专利第5192785号说明书中公开了某种氨基磺酸酯化合物，但只记载了这些化合物作为慢性关节炎、骨质疏松症、青光眼等的治疗剂是有用的，但对于类固醇硫酸酯酶抑制作用没有任何记载和说明。本专利技术者们发现，苯基是用特定的取代基，例如用取代或者未取代的苯基、N-取代氨基甲基、N-取代氨基甲酰基等取代的新的氨基磺酸苯基酯衍生物或其盐显示出优良的类固醇硫酸酯酶抑制作用，且不显示作为副作用的雌激素作用。于是，本专利技术在于提供用上述通式(I)表示的氨基磺酸苯基酯衍生物或其盐。作为“低级烷基”，例如可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正己基等，作为“低级烷氧基”，例如可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、正己氧基等。另外，作为“低级亚烷基二氧基”，例如可举出亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、三亚甲基二氧基等，作为“低级烷酰基”，例如可举出乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基等。“低级烷酰氨基”是用上述的“低级烷酰基”取代的氨基，例如可举出乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等，“二低级烷基氨基”是用上述的“低级烷基”二-取代的氨基，例如可举出二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基等，另外，“低级烷基磺酰基”是用上述的“低级烷基”取代的磺酰基，例如可举出甲磺酰基、乙磺酰基等。所说的“-OSO2N R1R2”是指N原子可根据情况用上述的“低级烷基”进行一或者二取代的氨磺酰氧基，例如，除了未取代的氨磺酰氧基之外，可举出N-甲基氨磺酰氧基、N，N-二甲基氨磺酰氧基、N，N-二乙基氨磺酰氧基等。所说的“-NHSO2N R1R2”是指N原子可根据情况用上述的“低级烷基”进行一或者二取代的氨磺酰氨基，例如，除了未取代的氨磺酰氨基之外，可举出N-甲基氨磺酰氨基、N，N-二甲基氨磺酰氨基、N，N-二乙基氨磺酰氨基等。所说的“有机磺酰氧基”是用从有机磺酸除去羟基原子团(OH)的残基“有机磺酰基”取代的羟基，优选甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基等，“有机磺酰氨基”是用上述的“有机磺酰基”取代的氨基，优选甲磺酰氨基、对甲苯磺酰氨基、苯磺酰氨基等。所说的“芳烷基”是用苯基、萘基等的单环式或者多环式芳基取代的烷基，优选芳基取代低级烷基，例如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基等。作为在A、R4及R5的定义中使用的“取代或者未取代的苯基”中苯基上的取代基，例如可举出卤素原子、低级烷基、卤素取代低级烷基、氰基取代低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级亚烷基二氧基、低级烷酰氧基、氨磺酰氧基、N-低级烷基氨磺酰氧基、N，N-二(低级烷基)氨磺酰氧基、有机磺酰氧基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、低级烷酰氨基、氨磺酰氧基、N-低级烷基氨磺酰氧基、N，N-二(低级烷基)氨磺酰氧基、有机磺酰氨基、芳烷氧基羰基氨基、低级烷氧基羰基氨基、巯基、低级烷基硫基、低级烷酰硫基、硝基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基等，该苯基可用从这些基团中选出的1～3个取代基取代。作为取代苯基中特别优选的是，用从卤素原子、低级烷基、卤素取代低级烷基、氰基取代低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、-OSO2N R1R2、有机磺酰氧基、氨基、低级烷酰氨基、-NHSO2N R1R2、有机磺酰氨基、硝基、氰基、羧基及低级烷氧基羰基中选出的1或2个取代基取代的苯基。另外，作为在R4及R5的定义中使用的“取代或者未取代的苯基羰基”中苯基上的取代基，可举出与在上述“取代或者未取代的苯基”中所述相同的取代基，可用从这些基团中选出的1～3个取代基取代该苯基。作为取代苯基羰基中特别优选的是，苯基用从卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、氨磺酰氧基、硝基及氰基中选出的1或2个取代基取代的苯基羰基。再者，在R4的定义中使用的“取代或者未取代的苯基甲基”中的取代基，也可举出与在上述“取代或者未取代的苯基”中所述相同的取代基，该苯基可用从这些基团中选出的1～3个取代基取代。作为取代苯基甲基中特别优选的是，苯基用从卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、氨磺酰氧基、硝基及氰基中选出的1或2个取代基取代的苯基甲基。作为在A的定义中使用的“2-取代-噻唑-4-基或3-取代-异噁唑-5-基”的取代基，例如可举出低级烷基、硝基、氰基等。R4的定义的“杂芳基羰基”、“杂芳基”及“杂本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所示的氨基磺酸苯基酯衍生物或其盐，＊＊＊ （Ⅰ）式中，Ｒ↑［１］及Ｒ↑［２］分别独立地表示氢原子或低基烷基，Ｒ↑［３］表示氢原子、卤素原子、低级烷基、－ＯＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］、低级烷酰氨基、硝基或氰基，Ａ 表示取代或未取代的苯基、萘基、吡啶基、２－取代－噻唑－４－基、３－取代－异＊唑－５－基、１－氰基－２－（取代或未取代的苯基）乙烯基、２－氰基－２－（取代或未取代的苯基）乙烯基、或式－Ｘ－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］的基团（其中，Ｘ表示ＣＯ或ＣＨ↓［２］，Ｒ↑［４］表示氢原子、低级烷基、取代或未取代的苯基、低级烷酰基、取代或未取代的苯基羰基、杂芳基羰基、低级烷基磺酰基、氨磺酰基、低级烷酰氨基、二低级烷基氨基、杂芳基、杂芳基取代低级烷基或取代或者未取代的苯基甲基，Ｒ↑［５］表示氢原子、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的苯基羰基，但是，①Ｘ表示ＣＯ时，Ｒ↑［４］表示低级烷酰基、取代或者未取代的苯基羰基、杂芳基羰基、低级烷基磺酰基或氨磺酰基以外的基团，且Ｒ↑［５］表示取代或者未取代的苯基羰基以外的基团，②在Ｒ↑［４ ］表示低级烷酰基、取代或者未取代的苯基羰基、杂芳基羰基、低级烷基磺酰基或氨磺酰基时，Ｘ表示ＣＨ↓［２］，且Ｒ↑［５］表示取代或者未取代的苯基羰基以外的基团，③在Ｒ↑［５］表示取代或者未取代的苯基羰基时，Ｘ表示ＣＨ↓［２］，且Ｒ↑［４］表 示低级烷酰基、取代或者未取代的苯基羰基、杂芳基羰基、低级烷基磺酰基或氨磺酰基以外的基团），或者，Ｒ↑［３］和Ａ与它们所结合的苯基一起，表示芴－２－基或９－氧代芴－２－基，但是，Ｒ↑［３］表示氢原子时，Ａ不能表示未取代的苯基。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：小泉直之，冈田亮，岩下茂树，竹川惠弘，中川隆义，高桥洋夫，藤井智仁，
申请(专利权)人：帝国脏器制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]