氨基吡唑衍生物制造技术

式Ⅰ（式中，Ｘ↑［１］与Ｘ↑［２］表示氢原子或卤素原子，或者Ｘ↑［１］与Ｘ↑［２］连成一体表示低级亚烷基二氧基，Ｑ表示吡啶基或喹啉基，Ｒ↑［１］表示氢原子、取代或未取代的低级烷基或芳基，Ｒ↑［２］表示氢原子、低级烷基或芳烷基，Ｒ↑［３］表示氢原子、有机磺酰基或－Ｃ（＝Ｙ）－Ｒ↑［４］，Ｒ↑［４］表示氢原子或有机残基，Ｙ表示氧或硫原子。其中，Ｒ↑［３］是氢原子时，Ｒ↑［１］是氢原子以外的基团，且Ｒ↑［２］是氢原子）表示的氨基吡唑衍生物或其盐具有优良的ｐ３８ＭＡＰ激酶抑制作用，对于预防或处置肿瘤坏死因子－α相关疾病、白介素－１相关疾病、白介素－６相关疾病或环氧酶－Ⅱ相关疾病是有用的。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型氨基吡唑衍生物或其盐，更具体的说，涉及下式表示的氨基吡唑衍生物或其盐， 式中，X1与X2分别独立地表示氢原子或卤素原子，或者X1与X2结合在相邻的位置时，连成一体表示低级亚烷基二氧基，Q表示吡啶基或喹啉基，R1表示氢原子、取代或未取代的低级烷基或者取代或未取代的芳基，R2表示氢原子、低级烷基或根据情况芳基部分可以被取代的芳烷基，R3表示氢原子、有机磺酰基或-C(＝Y)-R4，其中R4表示氢原子或有机残基，Y表示氧或硫原子，其中，R3表示氢原子时，R1表示氢原子以外的基团，且R2表示氢原子。
技术介绍
TNF-α、IL-1、IL-6和COX-II主要是由巨噬细胞、中性粒细胞等具有免疫功能的细胞产生的蛋白质，例如是一种与免疫调节功能和炎症症状等有关的重要因子。另外，TNF-α等作为与造血系统、内分泌系统、神经系统等的大量生物反应有关的因子是已知的。因此，认为TNF-α等过剩地或不能控制地在生物体内产生与TNF-α等相关疾病的发生及恶化密切相关。另一方面，已知生物体内各种细胞内存在的p38MAP激酶可使某种转录因子特别活化。也就是说，NF-κB、AP-1、CREB等转录因子与TNF-α、IL-1、IL-6、COX-II等中相同的某种序列的DNA结合促进转录，通过细胞核内的p38MAP激酶的作用使这些转录因子活化，结果由被转录的mRNA合成TNF-α等蛋白。另外，认为在钙离子存在的条件下，到达核外的mRNA通过与具有特定序列的蛋白结合变成非活性状态，迅速分解，如果存在通过磷酸化而被活化的p38MAP激酶，则mRNA与该蛋白解离，变成活化的状态，结果在这条路径中也能够促进TNF-α、IL-1、IL-6、COX-II等蛋白的合成。因此，认为通过抑制该p38MAP激酶，能够抑制TNF-α、IL-1、IL-6、COX-II等的产生，沿着这种想法，提出了几种具有p38MAP激酶抑制作用以及基于此的TNF-α、IL-1、IL-6、COX-II等生成抑制作用的化合物(参照如Bioorganic & MedicinalChemistry，Vol.5，No.1，pp49-64,1997以及特开平7-503017号公报)。期待这些TNF-α生成抑制剂、IL-1生成抑制剂、IL-6生成抑制剂或COX-II生成抑制剂对于TNF-α相关疾病、IL-1相关疾病、IL-6相关疾病或COX-II相关疾病，例如慢性关节风湿、多发性硬化症、变形性关节炎、干癣、HIV、哮喘、败血性休克、炎症性肠疾病、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、糖尿病、恶病质、骨质疏松、移植片对宿主病、成人呼吸窘迫综合症、动脉硬化、痛风、肾小球肾炎、瘀血性心衰、溃疡性大肠炎、败血症、大脑疟疾、再狭窄(restenosis)、肝炎、全身性红斑狼疮、血栓、骨吸收(bornresorption disease)、慢性肺炎(chronic pulmonary inflammationdisease)、心再灌流障碍、肾再灌流障碍、癌、菜特尔综合症、紧迫流产、湿疹、同种移植排斥反应、发作、发热、贝切特氏病、神经痛、髓膜炎、晒伤、接触性皮炎、急性滑膜炎、脊椎炎、肌肉变性(muscledegeneration)、血管新生、结膜炎、干癣性关节炎、病毒性心肌炎、胰炎、胶样囊肿、出血、关节炎、内毒素休克、寄生虫感染、结核、心肌梗塞、汉森氏病、糖尿病性结膜病、过敏性肠综合症(IBS)、移植排斥、烧伤、支气管炎、缺血性心脏病、子痫、肺炎、肿胀的缓解(remission of swelling)、腰痛、咽喉炎、川崎病、脊髓病或特应性皮炎等疾病的处置或预防有效。另一方面，作为氨基吡唑衍生物，已知吡唑环的3-或5-位被吡啶基或可以被取代的氨基取代，5-或3-位被吡啶基取代，且4-位被吡啶基或可以被取代的苯基取代的某种吡唑衍生物(特开平5-17470号公报)，但该文献中对于p38MAP激酶抑制作用并没有任何记载或提示。另外，最近提出了具有p38MAP激酶抑制作用的某种吡唑衍生物(参照PCT国际公开WO98/52940和WO98/52941说明书)。本专利技术人这次发现氨基吡唑衍生物的吡唑环的3-或5-位中一方被可以被取代的氨基取代，3-或5-位中另一方被可以被卤素原子或低级亚烷基二氧基取代的苯基取代，且4-位被吡啶基或喹啉基取代的化合物具有优良的p38MAP激酶抑制作用，并在此基础上具有TNF-α、IL-1、IL-6、COX-II等的生成抑制作用。因而，本专利技术提供上述式(I)表示的氨基吡唑衍生物或其盐。专利技术公开本说明书中，“低级”表示带有该词语的基团或化合物的碳原子数为6个以下，优选4个以下。因而，“低级烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，“低级亚烷基二氧基”例如亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、亚丙基二氧基等。“芳基”和“芳烷基”的芳基部分为单环式或多环式的芳香环，包括苯基、萘基等。“有机磺酰基”是从有机磺酸除去羟基得到的残基，如甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基等。另一方面，“卤素原子”中，包括氟、氯、溴和碘原子。符号Q表示的“吡啶基或喹啉基”优选4-吡啶基或4-喹啉基。符号R1表示的“取代或未取代的低级烷基”中的取代基例如卤素原子、羟基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、芳烷氧基、氨基、低级烷氨基、二低级烷基氨基、芳烷氧基羰基氨基、低级烷氧基羰基氨基等，该低级烷基可以被选自其中的1或2个取代基取代。另外，符号R1表示的“取代或未取代的芳基”中的取代基例如卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级亚烷基二氧基、羟基、芳烷氧基、低级烷酰氧基、巯基、低级烷硫基、氨基、低级烷氧基羰基氨基、硝基等，该芳基可以被选自其中的1或2个取代基取代。符号R2表示的“芳基部分可以被取代的芳烷基”中芳基部分的取代基例如与上述说明符号R1中芳基取代基时相同的基团。符号R4表示的“有机残基”只要是由有机化合物得到的残基即可，并没有特别的限定，本说明书中，一般包括取代或未取代的饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基、取代或未取代的杂环基团、取代或未取代的氨基或取代羰基。其中，“取代或未取代的饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基”优选取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的桥连环烷基或者取代或未取代的螺烷基，更优选取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的芳基，其中，特别优选取代或未取代的低级烷基。本说明书中，“烷基”中一般包括碳原子数为1～20个的直链或支链烷基，除上述低级烷基外，还例如5-甲基己基、正辛基、正癸基、正十二烷基、正十六烷基、正十八烷基等，“烯基”中一般包括碳原子数为2～20个的直链或支链烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、2-丁烯基、1，3-丁二烯基、2-戊烯基、1，4-己二烯基、9-十八碳烯基等，“炔基”中一般包括碳原子数为2～20个的直链或支链炔基，例如乙炔基、2-丙炔基、4-戊炔基等。另外，“环烷基”中一般包括碳原子数为3～10个的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，“环烯本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式表示的氨基吡唑衍生物或其盐，＊＊＊ （Ⅰ）式中，Ｘ↑［１］与Ｘ↑［２］分别独立地表示氢原子或卤素原子，或者Ｘ↑［１］与Ｘ↑［２］结合在相邻的位置时，连成一体表示低级亚烷基二氧基，Ｑ表示吡啶基或喹啉基，Ｒ↑［１］表示氢原子 、取代或未取代的低级烷基或者取代或未取代的芳基，Ｒ↑［２］表示氢原子、低级烷基、或根据情况芳基部分可以被取代的芳烷基，Ｒ↑［３］表示氢原子、有机磺酰基或－Ｃ（＝Ｙ）－Ｒ↑［４］，其中Ｒ↑［４］表示氢原子或有机残基，Ｙ表示氧或硫原子， 其中，Ｒ↑［３］表示氢原子时，Ｒ↑［１］表示氢原子以外的基团，且Ｒ↑［２］表示氢原子。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：南信义，佐藤通隆，莲见幸市，山本则夫，庆野胜幸，松井照明，金田有弘，太田修治，斋藤教久，佐藤秀一郎，朝鸟章，土井知，小林基博，佐藤润，浅野创，
申请(专利权)人：帝国脏器制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]