新型噻嗪和吡嗪衍生物制造技术

本发明专利技术涉及由通式［Ⅰ］代表的新型化合物，它们带有３－氧－３，４－二氢－２Ｈ－１，４－噻嗪或２－氧－１，２，３，４－四氢吡嗪作为主要骨架：其中Ｘ是Ｓ或Ｒ↑［６］－（Ａ↓［２］）－Ｎ；Ｒ↑［１］－Ｒ↑［４］各自为Ｈ、烷基、环烷基、（杂）芳基等；Ｒ↑［５］是Ｈ、烷基、环烷基、芳基或－Ａ↓［３］－Ａ↓［４］－Ｒ↑［７］；Ｒ↑［６］是Ｈ、（环）烷基、ＯＨ、烷氧基、芳基、芳氧基等；Ｒ↑［７］是Ｈ、烷基、ＯＨ、烷氧基、芳基、芳氧基、（取代的）氨基或杂环基；Ａ↓［１］和Ａ↓［３］各自为亚烷基；Ａ↓［２］是羰基或磺酰基；且Ａ↓［４］是羰基或草酰基。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用作药物的新型3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪衍生物或2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪衍生物。更没有涉及将各种取代基引入3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪衍生物第4位上的氮原子或引入2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪衍生物第1位上的氮原子和对其进行药物用途实验方面的研究。根本没有对将羧基-低级亚烷基转化成酰胺的化合物进行特别地研究，它们属于本专利技术的主题。它是一个极为有意义的合成带有3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪或2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪作为主要骨架、其中将各种取代基引入其环上的氮原子的新型化合物及其药物用途的主题。本专利技术的公开内容本专利技术者研究了带有3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪或2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪作为主要骨架的各种新型化合物的制备方法。本研究的目的在于1)制备新型化合物，其中将转化成酰胺的羧基-低级亚烷基引入3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪衍生物第4位上的氮原子或引入2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪衍生物第1位上的氮原子；和2)制备新型化合物，其中将各取代基引入2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪衍生物第4位上的氮原子。结果是本专利技术者成功地制备了如下所述的许多新型化合物。对其药理作用的研究发现这些新型化合物表现出胃促胰酶抑制作用且用作药物。本专利技术者还成功地制备了用作制备上述3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-噻嗪衍生物或2-氧-1，2，3，4-四氢吡嗪衍生物工艺中的合成中间体的新型化合物。本专利技术涉及由下列通式代表的新型化合物及其盐(下文称作“本专利技术化合物”，就此而言不附加任何条件)、包括它们用作活性组分的药物组合物和由通式代表的用作本专利技术化合物合成中间体和该中间体的盐的化合物(下文称作“本专利技术的合成中间体”，就此而言，不附加任何条件) 其中X是S或R6-(A2)n-N；R1和R2相同或不同，它们是氢、低级烷基、环烷基或芳基；R3和R4相同或不同，它们是氢、低级烷基、环烷基、芳基或芳香杂环；R5是氢、低级烷基、环烷基、芳基或-A3-A4-R7；R6是氢、低级烷基、环烷基、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧基或芳香杂环；R7是氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳香杂环或非芳香杂环；n是0或1；A1是低级亚烷基；A2是羰基或磺酰基；A3是低级亚烷基；且A4是羰基或草酰基。上述定义的各低级烷基可以被卤素、羟基、低级烷氧基、芳基或芳氧基取代。上述定义的各低级烷氧基可以被芳基取代。上述定义的各低级亚烷基可以被芳基取代。将相同的定义用于下文。 在本说明书的上下文中，上述定义的基团具有下列含义。卤素是氟、氯、溴或碘。低级烷基是带有1-6个碳原子的直链或支链烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基或异己基。低级烷基可以被卤素、环烷基、羟基、低级烷氧基、芳基或芳氧基取代。环烷基是带有3-8个碳原子的环烷基，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。环烷基可以被卤素、低级烷基、环烷基、羟基、低级烷氧基、芳基或芳氧基取代。低级烷氧基是带有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基或己氧基。低级烷氧基可以被卤素、环烷基、羟基、低级烷氧基、芳基或芳氧基取代。低级亚烷基是带有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，诸如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基、乙基亚甲基、丙基亚甲基、异丙基亚甲基、丁基亚甲基、异丁基亚甲基、仲丁基亚甲基、叔丁基亚甲基、叔丁基亚乙基、二甲基亚乙基、乙基亚乙基、丙基亚乙基、异丙基亚乙基、甲基三亚甲基或亚丙基。低级亚烷基可以被卤素、环烷基、羟基、低级烷氧基、芳基或芳氧基取代。芳基是单环或稠合芳香烃，诸如苯基或萘基。芳基可以被卤素、低级烷基、环烷基、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、酰基或硝基取代。芳香杂环是在环上带有1个杂原子的芳香杂环，诸如吡咯、呋喃、噻吩或吡啶；吡咯芳香杂环，诸如咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、异噁唑或异噻唑；在环上带有2个氮原子的芳香杂环，诸如吡嗪或嘧啶；或稠合芳香杂环，诸如吲哚、异吲哚、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑或喹啉。各芳香杂环可以被卤素、低级烷基、环烷基、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧基或酰基取代。非芳香杂环是在环上带有1个杂原子的饱和非芳香杂环，诸如吡咯烷、吡咯啉、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、四氢吡喃或高哌嗪；在环上带有2个杂原子的饱和非芳香杂环，诸如咪唑烷、噁唑烷、噻唑烷、吡唑烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、高哌啶或高吗啉；在环上带有1个杂原子的不饱和非芳香杂环，诸如吡咯啉、二氢呋喃、二氢噻吩、四氢哌啶、二氢哌啶、二氢吡喃或吡喃；在环上带有2个杂原子的不饱和非芳香杂环，诸如咪唑啉、噁唑啉、噻唑啉或吡唑啉。各非芳香杂环可以被卤素、低级烷基、环烷基、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧基或氨基甲酰基取代。酰基是带有2-6个碳原子的低级烷酰基，诸如乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基或戊羰基或苯甲酰基。苯甲酰基的苯环可以被卤素、低级烷基、环烷基、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、酰基或硝基取代。当本专利技术化合物或本专利技术的合成中间体带有游离羟基或游离氨基、-NHR(其中R是低级烷基)或亚氨基时，它们可以被一般的保护基保护。可以将羟基的一般保护基用作羟基保护基。该保护基的具体实例是酰基，诸如甲酰基、低级烷酰基、卤代-低级烷酰基或苯甲酰基；烷氧基羰基，诸如低级烷氧基羰基或苯基-低级烷氧基羰基；取代的烷基衍生物，诸如烯丙基、低级烷氧基-低级烷基、取代的低级烷氧基-低级烷基、苯基-低级烷基、四氢吡喃基和四氢呋喃基；和取代的甲硅烷基，诸如低级烷基甲硅烷基或苯基甲硅烷基。上述苯甲酰基、苯基-低级烷氧基羰基、苯基-低级烷基和苯基甲硅烷基的每个苯环可以被卤素、低级烷基、低级烷氧基或酰基取代。羟基保护基的更具体的实例是酰基，诸如甲酰基、乙酰基、新戊酰基、一氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基；取代的烷基衍生物，诸如烯丙基、甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、2-甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、苄基、4-甲氧基苄基、三苯甲基、2-四氢吡喃基和2-四氢呋喃基；和取代的甲硅烷基，诸如三甲代甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基或叔丁基二苯基甲硅烷基。氨基或亚氨基的保护基可以是那些广泛用作胺的保护基的保护基。这些保护基的具体实例是甲酰基、低级烷酰基、卤代-低级烷酰基、苯甲酰基、低级烷氧基羰基、取代的低级烷氧基羰基或苯氧基羰基；取代的烷基衍生物，诸如烯丙基、苯基-低级烷基和苯甲酰基-低级烷基；取代的磺酰基，诸如低级烷基磺酰基或苯基磺酰基；和低级烷氧基。上述苯甲酰基、苯氧基羰基、苯基-低级烷基、苯甲酰基-低级烷基和苯基磺酰基的每个苯环可以被卤素、低级烷基、低级烷氧基或酰基取代。氨基或亚氨基的保护基的更具体的实例是酰基，诸如甲酰基、乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙基氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、苄氧基羰基、二苯基甲氧基羰基或苄氧基羰基；取本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由下列通式［Ⅰ］代表的化合物或其盐：＊＊＊ ［Ⅰ］其中Ｘ是Ｓ或Ｒ↑［６］－（Ａ↓［２］）↓［ｎ］－Ｎ；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相同或不同，它们是氢、低级烷基、环烷基或芳基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］相同或不同，它们是氢、低 级烷基、环烷基、芳基或芳香杂环；Ｒ↑［５］是氢、低级烷基、环烷基、芳基或－Ａ↓［３］－Ａ↓［４］－Ｒ↑［７］；Ｒ↑［６］是氢、低级烷基、环烷基、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧基或芳香杂环；Ｒ↑［７］是氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基 、芳基、芳氧基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳香杂环或非芳香杂环；ｎ是０或１；Ａ↓［１］是低级亚烷基；Ａ↓［２］是羰基或磺酰基；Ａ↓［３］是低级亚烷基；Ａ↓［４］是羰基或草酰基；上述定义的各低级烷基可以被卤素、羟基 、低级烷氧基、芳基或芳氧基取代；上述定义的各低级烷氧基可以被芳基取代；且上述定义的各低级亚烷基可以被芳基取代。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：西村和夫，伴正和，藤村健一，小林直之，堀正则，本田崇宏，松本顺三，
申请(专利权)人：参天制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]