纯化环酯的方法技术

本发明专利技术是有关从含有杂质的粗丙交酯开始纯化丙交酯（或乙交酯）的方法，方法包括：在水介质中控制结晶、萃取结晶粗丙交酯，控制晶体形成的形态，在丙交酯和杂质之间实现相分离；分离得到的晶体悬浮液为含不纯物和少量丙交酯的相与富含丙交酯晶体的湿膏体；干燥得到的湿膏体；在熔融介质中再结晶干燥的不纯的丙交酯，恢复纯化的丙交酯。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是有关结构为通式1的环酯二聚体(尤其是丙交酯或乙交酯)的纯化工艺。 这里R1，R2，R3和R4可以是氢、苯基或取代或非取代的具有1～10个碳原子的脂肪基。这些酯类可以转化成聚合物，这些聚合物对于制备医学上用的可生物降解或生物吸收的材料是非常有用的。丙交酯聚合物(这里R1＝R3＝H，R2＝R4＝CH3)在大多数情况下可以发生水解，生成乳酸或低聚物。乳酸的两种旋光体(L-LA)和(D-LA)可能生成3种非对映形式的丙交酯(LD或环状二聚物)具有2分子的D-乳酸(D，D-lactide或D-LD)，2分子的L-乳酸(L，L-lactide或L-LD)，或各一分子(meso-lactide或meso-LD)。同样与之相对应的是外消旋混合物((D，L)-lactide)，其以熔点(Tf＝126℃)高于L-LD或D-LD(Tf＝97℃)为特征。目前，生产丙交酯的两种主要方法是以从浓缩步骤得到的低聚体的平均聚合度(DP)来划分的。第一种方法在于从乳酸溶液中萃取水以获得低聚物(8≤DP≤25)。接下来在高温低压或低温低压下，或在氮气流下，用Lewis酸使这些低聚物解聚(反侵蚀反应)。实现这一过程需要在严格的条件下进行，这证明了该方法成本很高，并且影响丙交酯的光学纯度(高的外消旋含量)。第二种方法是利用在高温气相中产生的或有助溶剂(与水形成共沸物)存在的液相中产生的一种低聚物(1.5≤DP≤2.5)。这种方法的主要缺点是溶剂的存在，并且往往是芳香溶剂，具有高沸点；反应温度大于180℃；缺乏选择性；大量质子杂质。总之，通过各种合成路线得到的粗的丙交酯含有大量的质子杂质(碳酸、氢氧化合物、水等)，为了给粗制品提供足够的纯度以使开环聚合过程完整，就必须对其进行纯化。技术人员知道专利CA2 115 472，该专利给出了在熔融态进行动态结晶来恢复浓缩形态的meso-LD，从而达到纯化的工艺。然而，这一工艺仅适用于L-LD/D-LD的比率至少是80/20或20/80的粗丙交酯。这里，发现与超过共沸点的某一成分相对应的粗产品成分，接着是随着L-LD与杂质如水、乳酸和低聚物等的排出，外消旋混合物L-LD和D-LD富集。另一方面，需要从粗丙交酯开始，其中已经富含丙交酯(＞90％L-LD和meso-LD)。US 5,502,215是有关利用离心分离、气相干燥等工艺纯化在水介质中含有结晶L-LD和/或D-LD丙交酯的方法，以及利用离心分离和气相干燥工艺从有机溶剂中再结晶丙交酯的方法，这里适当的残留有有机溶剂。重点是利用水解除去meso-LD，而质子杂质不用水萃取。另一方面，目标是不生成特殊类型的丙交酯结晶体。以上描述的两种纯化方法能够处理各种粗丙交酯和获得99％的纯化物，它能在一定的条件下，聚合得到聚丙交酯(PLA)。然而，这些方法或由于敞口造成大量损失、化学外消旋作用和/或交酯环的热外消旋作用，或高的成本投入和宣传费用限制了必要的储存和与溶剂有关的纯化过程的处理。本专利技术克服了这些缺点，能够生产出足够纯的丙交酯，这是在好的经济条件下聚合所要求的。本专利技术的简单描述本专利技术提供了一个，尤其是乳酸环状二聚物(丙交酯)。从一种“粗丙交酯”开始，也就是从乳酸和/或乳酸酯和它们各自的低聚物(LnA，n＜5)、水和/或酒精以及各种丙交酯的非对映体的混合物开始。可以从以下两个途径获得粗产品乳酸和/或乳酸盐和/或乳酸酯(源于技术人员知道的一些合成)，有关此简略的描述已经在上面提到过；来自于纯化过程如蒸馏或在熔融介质中结晶的残留物。我们在下面将经常提到从乳酸中合成的丙交酯，尽管它同样适用于乳酸酯。丙交酯是指两种非对映体(L-LD和D-LD)中的一种，而不是meso-LD。本专利技术中描述的纯化工艺是独创的，因为它提供了一种从粗丙交酯(甚至丙交酯含量非常低)开始，生产高质量丙交酯的具有高产率、低能耗特点的工艺路线。高质量的丙交酯(化学或光学质量)可以作为开环合成聚丙交酯的单体。通过联合应用，确定了大量的和可选择的工艺(a)为了促进大量晶体的形成和质子杂质迁移到液相中，在水介质中控制结晶、萃取结晶丙交酯；(b)离心或其它方法(用或不用水洗)分离丙交酯和水相；(c)固相或液相干燥得到的潮湿膏状物；(d)在熔融介质中一次或多次再结晶。这种工艺能够简单地和大量地循环利用对于乳酸生产工艺而言的水相杂质。与传统工艺相比，通过优化温度和停留时间，可以达到避免丙交酯在纯化过程中发生化学和热降解这一目的。能很容易达到工业上的质量和产量标准。由于工艺简单、操作温度低以及各个步骤的有机结合，因此能量耗费减小。技术工人非常了解在熔融介质中的再结晶工艺，因为它能得到高质量的丙交酯和合成聚丙交酯所需要的选择性。然而，从丙交酯含量非常低的粗产品开始，这一技术不能即保证足够的丙交酯产率，又忍受相当于其它技术(蒸馏、从溶剂中再结晶等)来讲低的投入。另一方面，从步骤(a)到(d)的连续性和本专利技术推荐的方法弥补了传统工艺的缺点。本专利技术的详细描述建议起始混合物的组成为30～90％的丙交酯，最好在40～85％之间；0～2％的水(当与酯类一起时，水将被酒精所代替)，最好在0～1％之间；0～50％的乳酸和其低聚物(LnA其中n＜5)，其它物质(meso-LD和乳酸的其它非对映体)0～30％。在浓缩步骤的特定点上，萃取合成乳酸环状二聚体得到的蒸气，得到混合物或粗产品。也可能恢复从纯化工艺(蒸馏或在熔融介质中再结晶)中得到的碎片，其中丙交酯含量非常低以至于不能纯化，但对于循环利用丙交酯，而不是作为乳酸(丙交酯的水解物)的原料来讲是足够的了。这一工艺本身包括以下步骤(1)控制结晶、萃取结晶这包括定量的、有选择性的、控制丙交酯在水介质中结晶，同时质子杂质通过加入水而集中在液相中。与离心分离(b)和干燥(b)步骤一起组成一个预纯化工艺。经过预纯化，生成了一种混合物，它的选择性(LD含量)足以满足最终的、有效的和有用的纯化步骤(在熔融介质中再结晶(d))的需要。高选择性将产生含量高于90％的LD，不考虑所添加的水，甚至高于95％。相对于先前的用水萃取工艺，这里meso-LD的主要部分没有由于环的水解而除去；控制了晶体形成的形态；在丙交酯(固相)和杂质(液相)之间进行了相分离；促进了可溶质子杂质的萃取。meso-LD含量的降低是不可避免。工艺的最后一步能有效的和立体有择的分离丙交酯和meso-LD；因此，有必要避免后者开环水解。从一定的应用角度来讲，meso-LD的恢复和其用作PLA组成了重要的资源。该工艺能将杂质循环利用到由乳酸生产丙交酯的过程中；能控制晶体的形态；能有效地水相萃取质子杂质；允许反应条件非常温和以避免由于丙交酯的化学或热分解而造成的产量降低。为了使萃取开始和完成，降低外消旋化和能量消耗，增强工艺的效率，本专利技术建议混合物(粗丙交酯+用作萃取的水)的起始温度和最终温度分别不超过100℃和50℃，较适宜的是小于90℃和35℃，最好是小于80℃和25℃；停留时间在1到90分钟之间，较合适的是1到60分钟之间。然而，水的用量不当会造成转移问题、萃取效率问题或结晶控制问题。这是因为太多的水不但允许meso-LD水解而且允许丙交酯开环水解(这当然影响产量)。在已知的萃取工艺中，通过快速降低混合本文档来自技高网...

【技术保护点】
从含有杂质的粗丙交酯开始，纯化乳酸环酯二聚体的方法，该方法包括以下步骤： ａ）在水介质中控制结晶、萃取结晶粗丙交酯，控制晶体形成的形态，在丙交酯（固相）和杂质（液相）之间实现相分离，促进杂质的水相萃取； ｂ）分离在（ａ）中得到的，悬浮于低丙交酯液相（含有杂质）中晶体和富含丙交酯晶体的湿膏状物； ｃ）干燥（ｂ）中得到的湿膏状物； ｄ）将（ｃ）中得到的干燥的不纯的丙交酯在熔融介质中再结晶，恢复纯化的丙交酯。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普科斯扎克，弗雷德里克范甘斯贝格赫，帕特里夏迪萨尔瓦托雷，让克里斯托夫博盖尔特，
申请(专利权)人：布鲁塞尔生物技术，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]