用作细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的2-苯氨基-嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术介绍了式（Ⅰ）化合物及其药学上可接受的盐和体内可水解酯：其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、ｐ、ｑ和Ｘ定义见说明书。本发明专利技术还介绍了所述化合物的制备方法及其作为药物、尤其是作为在温血动物（例如人）产生细胞周期抑制作用（抗细胞增殖作用）的药物的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐或体内可水解酯，它们具有细胞周期抑制活性，因此其具有有效抗细胞增殖作用(例如抗癌)，从而可用于人体或动物体的治疗。本专利技术还涉及生产所述嘧啶衍生物的方法、包含所述化合物的药用组合物及其在生产用于在温血动物(例如人)体内产生抗细胞增殖作用的药物中的用途。一个称为细胞周期蛋白的细胞内蛋白家族在细胞周期中起重要作用。细胞周期蛋白的合成和分解受到严格控制，因此其表达水平在细胞周期中是波动的。细胞周期蛋白与细胞周期蛋白依赖性丝氨酸/苏氨酸激酶(CDK)结合，这种结合是细胞内CDK(例如CDK1、CDK2、CDK4和/或CDK6)作用所必须的。尽管对每种上述因子如何结合以调节CDK活性的具体细节没有什么了解，但是二者之间的平衡制约着细胞能否正常完成一个细胞周期。新近对癌基因和肿瘤抑制基因的集中研究明确了对进入细胞周期的调节是肿瘤有丝分裂发生的关键控制点。而且，CDK似乎在许多癌基因信号转导途径的下游。因为细胞周期蛋白上调和/或内源性抑制剂缺失使CDK活性不受调节看来是有丝分裂信号转导途径和肿瘤细胞增殖之间的重要轴心。因此，人们已经认识到，细胞周期激酶抑制剂、尤其是CDK2、CDK4和/或CDK6抑制剂(它们分别作用于S期、G1-S期和G1-S期)作为细胞增殖例如哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂应该具有重要价值。本专利技术的基础是发现了某些嘧啶化合物令人惊奇地抑制细胞周期激酶的作用，表现出了CDK2、CDK4和CDK6选择性，因此具有抗细胞增殖作用特性。预期这种特性在治疗异常细胞周期和细胞增殖性疾病中具有价值，例如癌症(实体瘤和白血病)、纤维细胞增殖性及分化性疾病、银屑病、类风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性和慢性炎症、骨病和视网膜血管增殖性眼科疾病。因此，本专利技术提供下式(I)化合物、其药学上可接受的盐或体内可水解的酯 其中X为-O-或-S-；R1选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、C1-6烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基；p为0-4；其中各R1可以相同或不同；R2选自氨磺酰基和R4-E-；q为0-2；其中各R2可以相同或不同；且其中p+q＝1-5；R3选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基和杂环烷基；其中R3可以任选被一个或多个R5取代；其中当所述杂环烷基包含-NH-时，则其氮可以任选被选自R6的基团取代；当所述杂环基包含-NH-时，则其氮可以任选被选自R7的基团取代；R4选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-6烷基、苯基、杂环基、苯基C1-6烷基和(杂环基)C1-6烷基；其中R4可以在其碳上被一个或多个R8任选取代；其中当所述杂环基包含-NH-时，则其氮可以被选自R9的基团任选取代；E选自-C(O)-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、-S(O)r-、-SO2N(Ra)-和-N(Ra)SO2-；其中Ra为氢或任选被一个或多个R10取代的C1-6烷基，r为1-2；R5选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6链烷酰基、C1-6链烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6链烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C3-8环烷基、苯基和杂环基；其中R5可在其碳上被一个或多个R11任选取代；其中当所述杂环基包含-NH-时，则其氮可以被选自R12的基团任选取代；R6、R7、R9和R12独立选自C1-4烷基、C1-4链烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；其中R6、R7、R9和R12可以在其碳上独立地被一个或多个R13任选取代；R8和R10独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6链烷酰基、C1-6链烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6链烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a为0-2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中R8和R10可在其碳上独立地被一个或多个R14任选取代；R11、R13和R14独立选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但是在涉及如“丙基”类具体烷基时仅专指其直链基团。例如，“C1-6烷基”包括C1-4烷基、C1-3烷基、丙基、异丙基和叔丁基。但是，涉及如“丙基”类具体烷基时仅专指其直链基团，而涉及具体支链烷基如“异丙基”时仅指其支链基团。类似的约定适用于其它基团，例如“苯基C1-6烷基”包括苯基C1-4烷基、苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。术语“卤基”是指氟、氯、溴和碘。当任选取代基选自“一个或多个”基团时，应当明确的是这种限定包括以下两种情况所有的取代基为选自指定基团中的一种，或者各取代基为选自指定基团中的两种或两种以上的基团。“杂环基”为饱和、部分饱和或不饱和的单环或双环，环中含4-12个原子且至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，否则所述环可通过碳或氮连接，其中-CH2-可以任选被-C(O)-置换，而环硫原子可以任选被氧化形成S-氧化物。术语“杂环基”的实例有吗啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫吗啉基、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-异喹诺酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。在本专利技术一方面中，“杂环基”为饱和、部分饱和或不饱和的单环或双环，环中含5-6个原子且至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，否则所述环可通过碳或氮连接，-CH2-可以任选被-C(O)-置换，而环硫原子可以本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｘ为－Ｏ－或－Ｓ－；Ｒ↑［１］选自卤基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基和Ｃ↓［２－６］炔基；ｐ为０－４；其中各Ｒ↑［１］可以相同或不同；Ｒ↑［２］选自氨磺酰基和基团Ｒ↑［４］－Ｅ－；ｑ为０－２；其中各Ｒ↑［２］可以相同或不同；而且其中ｐ＋ｑ＝１－５；Ｒ↑［３］选自Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［３－８］环烷基和杂环烷基；其中Ｒ↑［３］可以任选被一个或多个Ｒ↑［５］取代；而且其中当所述杂环烷基包含－ＮＨ－时，则其氮可以任选被选自Ｒ↑［６］的基团取代；当所述杂环基包含－ＮＨ－时，则其氮可以任选被选自Ｒ↑［７］的基团取代；Ｒ↑［４］选自Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基Ｃ↓［１－６］烷基、苯基、杂环基、苯基Ｃ↓［１－６］烷基和（杂环基）Ｃ↓［１－６］烷基；其中Ｒ↑［４］可以在其碳上任选被一个或多个Ｒ↑［８］取代；其中当所述杂环基包含－ＮＨ－时，则其氮可以任选被选自Ｒ↑［９］的基团取代；Ｅ选自－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ↑［ａ］）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［ａ］）－、－Ｓ（Ｏ）↓［ｒ］－、－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［ａ］）－和－Ｎ（Ｒ↑［ａ］）ＳＯ↓［２］－；其中Ｒ↑［ａ］为氢或任选被一个或多个Ｒ↑［１０］取代的Ｃ↓［１－６］烷基，ｒ为１－２；Ｒ↑［５］选自卤基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［２－６］炔基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］链烷酰基、Ｃ↓［１－６］链烷酰氧基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨基、Ｃ↓［１－６］链烷酰基氨基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨基甲酰基、其中ａ为０－２的Ｃ↓［１－６］烷基Ｓ（Ｏ）↓［ａ］、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）氨磺酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ↓［１－６］烷基）↓［２］氨磺酰基、Ｃ↓［３－８］环烷基、苯基和杂环基；其中Ｒ↑［５］可在其碳上任选被一个或多个Ｒ↑［１１］取代；其中当所述杂环基包含－ＮＨ－时，则其氮可以任选被选自Ｒ↑［１２］的基团取代；Ｒ↑［６］、...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：NJ纽科姆，AP托马斯，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]