新型结晶化合物制造技术

本发明专利技术涉及一种新型无定形和结晶形式的３－｛（３Ｒ，４Ｒ）－４－甲基－３－［甲基－（７Ｈ－吡咯并［２，３－ｄ］嘧啶－４－基）－氨基］－哌啶－１－基｝－３－氧代－丙腈－柠檬酸盐，它可用作蛋白激酶的抑制剂，本发明专利技术还涉及它们的制备方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及一种3-{(3R，4R)-4-甲基-3-嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐的新型结晶形式及其制备方法。3-{(3R，4R)-4-甲基-3-嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈具有化学式C16H20N6O并具有以下结构式 其合成描述在待审美国专利申请序列号09/732,669(2000年12月8日申请)和美国临时专利申请序列号60/294,775(2001年5月31日申请)中，这两个专利申请都转让给本专利技术的让受人，并将它们全文加入本文作为参考。3-{(3R，4R)-4-甲基-3-嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈及其相应的柠檬酸盐可用作蛋白激酶如Janus激酶3(本文后面还称之为JAK3)的抑制剂，并且本身可以作为免疫抑制剂用于器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病和如下病症的并发症糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、阿耳茨海默氏病、白血病以及需要免疫抑制的其它适应症。测定结晶形式的3-{(3R，4R)-4-甲基-3-嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐具有适合支持片剂开发的固态性能。本专利技术还涉及结晶3-{(3R，4R)-4-甲基-3-嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐的制备方法。专利技术概述本专利技术涉及一种新型结晶形式3-{(3R，4R)-4-甲基-3-嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐新型结晶形式，它可用于(a)治疗或预防选自如下的紊乱或病症器官移植排斥、异种移植、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病和如下病症的并发症糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、阿耳茨海默氏病、白血病以及其它自身免疫疾病或(b)抑制哺乳动物(包括人)的蛋白激酶或Janus激酶3(JAK3)。该新型结晶形式在约203℃-约210℃的温度下熔融，并且显示以度计2-theta(2θ)在5.7、16.1、20.2和20.5的特征峰的X-射线衍射图样，如附图说明图1所述。有关X-射线粉末衍射图样的理论的讨论可以在Stout&Jensen，X-Ray Structure DeterminationA Practical Guide，MacMillan Co.，New York，N.Y.(1968)中找到，将其全文加入本文作为参考。本专利技术还涉及结晶形式的3-{(3R，4R)-4-甲基-3-嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐，它具有如图2所述的差示扫描量热曲线，该曲线在约203℃-约210℃的温度具有以特征峰，并且在约199℃-约206℃的范围内以5℃/分钟的扫描速度开始。本专利技术还涉及一种无定形的3-{(3R，4R)-4-甲基-3-嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐。本专利技术还涉及一种药用组合物，它用于(a)治疗或预防选自如下的紊乱或病症器官移植排斥、异种移植、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病和如下病症的并发症糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、阿耳茨海默氏病、白血病、以及其它自身免疫疾病或(b)抑制哺乳动物(包括人)的蛋白激酶或Janus激酶3(JAK3)，该药用组合物包括对这些紊乱或病症有效量的式I化合物和一种药用可接受的载体。本专利技术还涉及一种抑制哺乳动物、包括人的蛋白酪氨酸激酶或Janus激酶3(JAK3)的方法，包括向所述哺乳动物给予有效量的式I化合物。本专利技术还涉及一种治疗或预防哺乳动物、包括人在内的选自如下的紊乱或病症的方法器官移植排斥、异种移植、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病和如下病症的并发症糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、阿耳茨海默氏病、白血病、以及其它自身免疫疾病，该方法包括向所述哺乳动物给予有效地治疗这种病症量的式I化合物。本专利技术还涉及一种制备3-{(3R，4R)-4-甲基-3-嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐的方法，包括使3-{(3R，4R)-4-甲基-3-嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈与柠檬酸反应。附图简述图1是3-{(3R，4R)-4-甲基-3-嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐的特征X-射线粉末衍射图样。(垂直轴强度(计数)；水平轴2θ(度))。图2是3-{(3R，4R)-4-甲基-3-嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐的特征差示扫描量热曲线。(扫描速度5℃/分钟；垂直轴热流(w/g)；水平轴温度(℃))。专利技术详述如下所述制备结晶形式的本专利技术化合物3-{4-甲基-3-嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐。方案1 方案2 在方案1的反应1中，在有碱例如三乙胺存在的情况下通过式III的(3R，4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡咯并嘧啶-4-基)胺化合物与氰乙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯反应，将式III转化成相应的式II的3-{(3R，4R)-4-甲基-3-嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈化合物。在室温下将该反应混合物搅拌大约15分钟至大约2小时，优选大约30分钟。在方案1的反应2中，通过将II化合物与含水柠檬酸反应，将式II的3-{(3R，4R)-4-甲基-3-嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈化合物转化为相应的式I的3-{(3R，4R)-4-甲基-3-嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈一柠檬酸盐化合物。在方案2的反应1中，通过在有20％氢氧化钯/炭(50％重量的水)和一种极性质子溶剂如乙醇存在的情况下用氢处理式IV的((3R，4R)-1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并嘧啶-4-基)-胺化合物，将式IV转化为相应的式III的(3R，4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡咯并嘧啶-4-基)胺化合物。在约45℃至约75℃、优选约60℃的温度，约60psi、优选约50psi的压力下，将该反应混合物搅拌约2天至约4天、优选约3天。在方案2的反应2中，通过在有一种极性质子溶剂如乙醇存在的情况下将式III的(3R，4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡咯并嘧啶-4-基)胺化合物与氰乙酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯反应，将式III转化为相应的式II的3-{(3R，4R)-4-甲基-3-嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈化合物。在室温下将该反应混合物搅拌约30分钟至约3小时、优选约1小时。在方案2的反应3中，通过在有一种极性溶剂如丙酮存在的情况下将式II的3-{(3R，4R)-4-甲基-3-(甲基-(7H-吡咯并嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈化合物与柠檬酸反应，将式II转化为相应的式I的3-{(3本文档来自技高网...

【技术保护点】
３－｛４－甲基－３－［甲基－（７Ｈ－吡咯并［２，３－ｄ］嘧啶－４－基）－氨基］－哌啶－１－基｝－３－氧代－丙腈－柠檬酸盐的一种结晶形式。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：ME弗拉纳甘，ZJ李，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]