芳氧基苯基和芳硫基苯基衍生物制造技术

本发明专利技术提供式（Ⅰ）的化合物，其中取代基如本申请中所定义。该化合物是有价值的甘氨酸运载蛋白抑制剂。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的化合物，其为甘氨酸运载蛋白抑制剂，因而可有效用于治疗CNS障碍。
技术介绍
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中主要的兴奋性氨基酸，并通过两种类型的受体起作用，分别为ionotropic和metabotrobic受体。ionotropic谷氨酸盐受体可根据激动剂对这些受体的亲合性分成三个亚型，即N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)，(R，S)-2-氨基-3-(3-羟基-5-甲基异噁唑-4-基)丙酸(AMPA)和红藻氨酸(或红藻胺酸盐)受体。NMDA受体含有调制化合物比如甘氨酸和聚胺的结合位点。甘氨酸与其受体的结合可提高NMDA受体的活化作用。这样的NMDA受体活化作用可能是治疗精神分裂症及其它与NMDA受体机能障碍有关的疾病的潜在目标。通过甘氨酸运载蛋白的抑制剂可以实现活化作用。分子克隆显示存在两种甘氨酸运载蛋白，GlyT-1和GlyT-2，其中GlyT-1可以更进一步地细分成GlyT-1a，GlyT-1b和GlyT-1c。NMDA受体被诱导类似精神分裂症的精神病状态的化合物比如苯西克定阻断。同样地，NMDA拮抗剂，比如氯胺酮，可诱导类似于精神分裂症的消极和认知的病征。这表明NMDA受体机能障碍与精神分裂症的病理生理学有关。NMDA受体与若干疾病，比如疼痛(Yaksh Pain 1989，37，111-123)，痉挛，肌阵挛和癫痫(Truong等人，Movement Disorders 1988，3，77-87)，学习和记忆(Rison等人，Neurosci.Biobehav.Rev.1995，19，533-552)有关。甘氨酸运载蛋白拮抗剂或抑制剂被认为在治疗精神分裂症中是非常有益的(Javitt WO 97/20533)。甘氨酸运载拮抗剂或抑制剂可有效用于治疗精神分裂症及其它精神病的阳性和阴性症状，和用于改善在认知过程减弱的症状中的认知，即阿尔茨海默氏病，多发性脑梗塞痴呆，AIDS痴呆，亨廷顿舞蹈病，帕金森氏症，肌萎缩性侧索硬化或大脑由于内部或外部影响损坏的疾病，比如头部外伤或中风。同样地，惊厥性疾患比如癫痫，痉挛或肌阵挛可能受益于甘氨酸运载蛋白拮抗剂。已经有人报告了甘氨酸的临床试验，Javitt等人，Am.J.Psychiatry 1994，151，1234-1236和Leiderman等人，Biol.Psychiatry 1996，39，213-215。据报道用高-剂量甘氨酸治疗可改善精神分裂症的症状。现在仍需要更有效治疗NMDA相关疾病的化合物。本专利技术提供了为甘氨酸运载蛋白的有效抑制剂的化合物，而且这些化合物可有效地用于治疗与NMDA机能障碍有关的疾病。专利技术概述本专利技术提供了通式I的化合物 Y是N，C或CH；X代表O或S；m是1或2；p是0，1，2，3或4；q为0，1或2；s为0，1，2或3；r为0，1或2；Q代表C，P-OR5，或S＝O，其中R5代表氢或C1-6-烷基；A是OR6，其中R6代表氢、C1-6-烷基、芳基或芳基-C1-6-烷基，其中芳基可以被卤素、CF3、OCF3、CN、NO2或C1-6烷基取代；AR代表苯基或杂芳基；每个R4分别代表C1-6-烷基，C3-8-环烷基或C3-8-环烷基-C1-6-烷基；虚线代表任选的键；每个R1可以相同或不同，独立地选自C1-6-烷基，或与相同碳原子连接的两个R1可形成3-6-元螺连接的环烷基；每个R2可以相同或不同，独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基，C1-6-烷(烯/炔)基硫基，羟基，羟基-C1-6-烷(烯/炔)基，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基氧基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，酰基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基羰基，C1-6-烷(烯/炔)基磺酰基或-NR9R10，其中R9和R10独立地代表氢，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基或芳基，或R9和R10一起形成任选地含有一个其它杂原子的3-7-元环；AR上的每个取代基R3可以相同或不同，独立地选自卤素，氰基，硝基，C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基，C1-6-烷(烯/炔)基硫基，羟基，羟基-C1-6-烷(烯/炔)基，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基，卤素-C1-6-烷(烯/炔)基氧基，C3-8-环烷(烯)基，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基磺酰基，芳基，芳基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基，芳基-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-烷(烯/炔)基氧基羰基，酰基，-NHCO-C1-6-烷(烯/炔)基，-CONR11R12，其中R11和R12独立地代表氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基或芳基、或R11和R12与它们相连接的氮一起形成任选地含有一个其它杂原子的3-7-元环；或NR13R14，其中R13和R14独立地代表氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基或芳基；或R13和R14与它们相连接的氮一起形成任选地含有一个其它杂原子的3-7-元环；或两个相邻的R3取代基合起来形成与AR环稠合的选自下列的环 其中W是O或S，R′和R″是氢或C1-6-烷基；或两个相邻的R3取代基合起来形成与AR稠合的含有一或两个杂原子的杂芳基，或它们的酸加成盐。在整数p，q，r或s是0的情况下，各取代基是氢。如果Y代表C，则虚线存在。如果Y代表N或CH，则虚线不存在。本专利技术提供了用作药物的如上式I的化合物。本专利技术提供了一种药物组合物，其中包括如上的式I化合物或其药学可接受的酸加成盐和至少一种药学可接受的载体或稀释剂。本专利技术提供了以上的式I化合物或其药学可接受的酸加成盐在制备药物中的用途，所述药物用于选自下述的疾病的治疗精神分裂症，包括精神分裂症及其它精神病的阳性或阴性症状，和其中认知过程减弱的症状中的认知改善即阿尔茨海默氏病，多发性脑梗塞痴呆，AIDS痴呆，亨廷顿舞蹈病，帕金森氏症，肌萎缩性侧索硬化，或大脑由于内部或外部影响而损坏的疾病比如头部外伤或中风、和惊厥性疾患比如癫痫，痉挛状态或肌阵挛。本专利技术提供了一种用于在包括人在内的活动物体中选自精神分裂症，包括精神分裂症及其它精神病的阳性或阴性症状的疾病的治疗和认知过程减弱的下述病症中的认知改善的方法即阿尔茨海默氏病，多发性脑梗塞痴呆，AIDS痴呆，亨廷顿舞蹈病，帕金森氏症，肌萎缩性侧索硬化，或其中大脑由于内部或外部影响而损坏的疾病比如头部外伤或中风，和惊厥性疾患比如癫痫、痉挛状态或肌阵挛，该方法包括给予治疗有效量的如上的式I化合物或其药学可接受的酸加成盐。专利技术详述本专利技术的一个优选实施方案是其中Y是N；本专利技术的一个优选实施方案是其中X是S；本专利技术的一个优选实施方案是其中Q是C；本专利技术的一个优选实施方案是其中A是OH；本专利技术的一个优选实施方案是其中p是1或2。本专利技术的一个优选实施方案是其中m是1；本专利技术的一个优选实施方案是其中q是0。本专利技术的一个优选实施方案是其中r是0或1；本发本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ代表的化合物或其酸加成盐：＊＊＊ⅠＹ是Ｎ，Ｃ或ＣＨ；Ｘ代表Ｏ或Ｓ；ｍ是１或２；ｐ是０，１，２，３或４；ｑ为０，１或２；ｓ为０，１，２或３；ｒ为０，１或２；Ｑ代表Ｃ，Ｐ－ＯＲ↑［５］，或Ｓ＝Ｏ，其中Ｒ↑［５］代表氢或Ｃ↓［１－６］－烷基；Ａ是ＯＲ↑［６］，其中Ｒ↑［６］代表氢、Ｃ↓［１－６］－烷基、芳基或芳基－Ｃ↓［１－６］－烷基，其中的芳基可以被卤素、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、ＣＮ、ＮＯ↓［２］或Ｃ↓［１－６］烷基取代；ＡＲ代表苯基或杂芳基；每个Ｒ↑［４］分别代表Ｃ↓［１－６］－烷基，Ｃ↓［３－８］－环烷基或Ｃ↓［３－８］－环烷基－Ｃ↓［１－６］－烷基；虚线代表任选的键；每个Ｒ↑［１］独立地选自Ｃ↓［１－６］烷基，或与相同碳原子连接的两个Ｒ↑［１］可形成３－６－元螺连接的环烷基；每个Ｒ↑［２］独立地选自：卤素，氰基，硝基，Ｃ↓［１－６］－烷（烯／炔）基，Ｃ↓［１－６］－烷（烯／炔）基氧基，Ｃ↓［１－６］－烷（烯／炔）基硫基，羟基，羟基－Ｃ↓［１－６］－烷（烯／炔）基，卤素－Ｃ↓［１－６］－烷（烯／炔）基，卤素－Ｃ↓［１－６］－烷（烯／炔）基氧基，Ｃ↓［３－８］－环烷（烯）基，Ｃ↓［３－８］－环烷（烯）基－Ｃ↓［１－６］－烷（烯／炔）基，酰基，Ｃ↓［１－６］－烷（烯／炔）基氧基羰基，Ｃ↓［１－６］－烷（烯／炔）基磺酰基或－ＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］，其中Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］独立地代表氢、Ｃ↓［１－６］－烷（烯／炔）基、Ｃ↓［３－８］－环烷（烯）基、Ｃ↓［３－８］－环烷（烯）基－Ｃ↓［１－６］－烷（烯／炔）基或芳基，或Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］合起来形成任选地含有一个其它杂原子的３－７－元环；ＡＲ上的每个取代基Ｒ↑［３］独立地选自：卤素，氰基，硝基，Ｃ↓［１－６］－烷（烯／炔）基，Ｃ↓［１－６］－烷（烯／炔）基氧基，Ｃ↓［１－６］－烷（烯／炔）基硫基，羟基，羟基－Ｃ↓［１－６］－烷（烯／炔）基，卤素－Ｃ↓［１－６］－烷（烯／炔）基，卤素－Ｃ↓［１－６］－烷（烯／炔）基氧基，Ｃ↓［３－８］－环烷（烯）基，Ｃ↓［３－８］－环烷（烯）基－Ｃ↓［１－６］－烷（烯／炔）基，Ｃ↓［１－６］－烷（烯／炔）基磺酰基，芳基，芳基－Ｃ↓［１－６］－烷（烯／炔）基氧基，芳基－Ｃ↓［１－６］－烷（烯／炔）基，Ｃ↓［１－６］－烷（烯／炔）基氧基羰基，酰基，－ＮＨＣＯ－Ｃ↓［１－６］－烷（烯／炔）基，－ＣＯＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：GP史密斯，G米克尔森，K安德森，D格雷弗，T鲁兰，SP弗伦，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]