结晶性抗胆碱能药噻托溴铵晶体制造技术

本发明专利技术涉及晶状无水（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）－７－［２－羟基－２，２－二（２－噻吩基）乙酰氧基］－９，９－二甲基－３－氧杂－９－氮阳离子三环辛烷［３．３．１．０↑［２．４］］壬烷溴化物。另外，本发明专利技术还涉及噻托溴铵无水晶体作为抗胆碱能药物在临床中的应用及制备噻托溴铵无水晶体的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及晶状无水(1R，2R，4S，5S，7S)-7--9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮阳离子三环辛烷壬烷溴化物晶体，通用名为噻托溴铵(Tiotropium Bromide)，其制备方法及药物组合物，可作为抗胆碱能药物，临床上用于治疗气喘和COPD(慢性阻塞性肺病)。其化学结构式如下
技术介绍
在中国专利CN1520294A(公开号)中记载了德国贝林格尔英格海姆法玛两合公司专利技术的晶状无水(1R，2R，4S，5S，7S)-7--9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮阳离子三环辛烷壬烷溴化物晶体的制备方法。其方法为以噻托溴铵一水合物为起始原料，在50℃以上，优选60～100℃，减压下小心干燥或在适合的干燥剂上，贮存12～96小时得到晶状无水噻托溴铵，晶体单位晶格参数分别为a＝10.4336(2)，b＝11.3297(3)，c＝17.6332(4)，α＝90°，β＝105.158(2)°，γ＝90°，专利中列出了无水噻托溴铵晶状结构X-射线粉末衍射分析数据，但没有给出红外、DSC等测试结果。为进行比较，我们按CN1469877A(公开号)中的方法制备噻托溴铵一水合物晶体，再按照CN1520294A中的方法干燥脱水制备成无水噻托溴铵晶体，进行红外、DSC及X-射线粉末衍射测试，与本专利技术的无水噻托溴铵晶体进行比较，结果两者之间有显著差异，证明由于制备方法和条件的不同，本专利技术产生的为一种与CN1520294A专利中晶体不同的、新的晶状无水噻托溴铵晶体。采用本专利技术的方法可以对噻托溴铵粗品(无水)进行精制，可作为噻托溴铵药物的一种纯化方法，同时亦可将噻托溴铵一水合物晶体转化为无水晶体。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种新的、单一稳定的噻托溴铵无水晶体形式，且经过试验证实，该晶体经微粉化制备粉雾胶囊与噻托溴铵一水合物晶体比较，制剂质量无明显差异。本专利技术另一个目的是提供制备晶状无水噻托溴铵晶体的方法。本专利技术另一个目的是提供含有晶状无水噻托溴铵晶体的药物组合物。另外，本专利技术还有一个目的是含有晶状无水噻托溴铵晶体的组合物可作为抗胆碱能药物临床上治疗气喘及COPD。晶状无水噻托溴铵晶体的特征本专利技术提供晶状无水噻托溴铵晶体，使用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射图见图1，以度表示的2θ在11.32、13.52、14.16、14.68、15.28、15.98、16.96、17.92、18.60、19.06、19.46、22.58、23.22、25.26、26.20、27.26、28.06、28.42、29.96、31.78、34.86处有吸收峰。相对于专利CN1520294A报道的无水晶状噻托溴铵，其典型的特征为，在13.52、14.16、14.68、17.92、18.60、19.06、22.58、23.22、28.42处有强吸收峰，而专利CN1520294A中的晶体在15.62、17.56位置处有很强吸收峰，本专利技术的噻托溴铵晶体在此位置处无吸收峰。本专利技术的晶状无水噻托溴铵晶体的DSC图谱见图2，以10℃/分钟的速率升温，其吸热转变在227℃。本专利技术的噻托溴铵晶体用KBr压片测得的红外吸收图谱见图3，其特征为在3435cm-1、3187cm-1、1750cm-1、736cm-1处有吸收峰。而专利CN1520294A中的晶体在3571cm-1、3413cm-1、3146cm-1、1732cm-1、712cm-1处有吸收峰。本专利技术的噻托溴铵晶体热失重分析(TGA)图谱见图4，DSC及TGA测试结果均表明晶体中不含结晶化溶剂。据文献(1)(2)报道，对替托品溴化物(即噻托溴铵)进行纯化时，选用的条件不同，替托品溴化物出现不同的晶形变体，如一水合物晶体和无水晶体，结合本专利技术可证实，有意选取不同的条件，可以产生不同的无水晶体。与专利CN1520294A中以替托品溴化物的一水合物为起始原料，采用干燥脱水的方式不同，本专利技术以替托品溴化物的无水粗品为起始原料，也可用一水合物开始，用含有水以及有机溶剂的混合溶剂进行重结晶，得到一种不同于CN1520294A中专利技术的无水晶体。晶状无水噻托溴铵晶体的制备方法方法一取噻托溴铵粗品适量，加入三元混合溶剂A-B-C，A、B及C的体积比为30∶30∶1～5，加热使溶解，冷却析晶，过滤，丙酮洗，自然晾干或低温减压干燥，得噻托溴铵晶体。费休氏法测得含水量＜0.5％。用HPLC法检测，纯度达到99.0％以上。其中，A为酮类溶剂，包括丙酮、丁酮、2-戊酮、3-戊酮、环戊酮、环己酮、甲基苯乙酮等，优选丙酮；B为醇类溶剂，包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇等，优选甲醇；C为水。加入的溶剂量为噻托溴铵粗品投入量的3～20倍(V/W)，优选为8～10倍。加热溶解。冷却温度为-15℃～-4℃，优选-10℃～-5℃。冷却时间为24～48小时，20～25℃放置8～24小时或在60～30℃减压干燥，优选为50℃。方法二取噻托溴铵粗品适量，加入三元混合溶剂A-B-C，A、B及C的体积比为30∶30∶1～5，加热使溶解，蒸去部分溶剂，冷却析晶，过滤，丙酮洗，自然晾干或低温减压干燥，得噻托溴铵晶体。费休氏法测得含水量＜0.5％。用HPLC法检测，纯度达到99.0％以上。方法三取噻托溴铵一水合物适量(纯度99.0％以上)，加入三元混合溶剂A-B-C，A、B及C的体积比为30∶30∶1～5，加热使溶解，冷却析晶，过滤，丙酮洗，自然晾干或低温减压干燥，得噻托溴铵晶体，费休氏法测得含水量＜0.5％(一水合物理论含水量约3.7％)。加入的溶剂量为噻托溴铵粗品投入量的3～20倍(V/W)，优选为8～10倍，当溶剂比例较大例如10倍以上时，可蒸去部分溶剂，再冷却析晶，加热溶解。冷却温度为-15℃～-4℃，优选-10℃～-5℃。冷却时间为24～48小时，20～25℃放置8～24小时或在60～30℃减压干燥，优选为50℃。本专利技术的制剂包含噻托溴铵晶体和一种或多种药用赋形剂的组合物。将微粉化无水噻托溴铵晶体(0.5-10μm)和适宜的辅料装入胶囊，制成吸入用粉雾剂，再置于专用装置中使用。这些组合物可以是含无水噻托溴铵晶体约17～27μg的胶囊。本专利技术的晶状无水噻托溴铵晶体可作为活性成分在制备抗胆碱能药物中的应用。本专利技术的晶状无水噻托溴铵晶体也可作为活性成分在制备治疗气喘以及COPD药物中的应用。附图说明图1是本专利技术噻托溴铵晶体x-射线粉末衍射图。图2是本专利技术噻托溴铵晶体差示扫描量热测定图(DSC图)。图3是本专利技术噻托溴铵晶体红外吸收光谱图。图4是本专利技术噻托溴铵晶体的TGA图谱。具体实施例方式实施例1取噻托溴铵粗品30g(微黄色)，置500ml三颈玻璃瓶中，加入丙酮-甲醇-水(30∶30∶2)300ml，搅拌升温至50℃，固体溶解，过滤，滤液冷却至-10～-5℃使析晶24小时，析出无色晶体，过滤，丙酮洗，室温放置8小时，得白色晶体21.5g，收率71.7％，熔点(分解)218～220℃，用费休氏法测水分为0.20％。高效液相色谱测得纯度为99.6％(归一化法)实施例2取噻托溴铵粗品15g(微黄色)，置500ml三颈玻璃瓶中，加入丙酮-甲醇-水(30∶30∶1)230ml，搅拌升温至回流，固体溶解，过滤，滤液浓缩至约50ml，滤液冷却到-10～本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种噻托溴铵晶体，其特征在于所述的晶状噻托溴铵为不含水的结晶，其使用Ｃｕ－Ｋａ辐射，以度２θ表示的Ｘ－射线粉末衍射光谱在１１．３２、１３．５２、１４．１６、１４．６８、１５．２８、１５．９８、１６．９６、１７．９２、１８．６０、１９．０６、１９．４６、２２．５８、２３．２２、２５．２６、２６．２０、２７．２６、２８．０６、２８．４２、２９．９６、３１．７８、３４．８６处有峰，以１０℃／分钟的速率升温，其ＤＳＣ吸热转变在２２７℃，红外吸收图谱在３４３５ｃｍ↑［－１］、３１８７ｃｍ↑［－１］、１７５０ｃｍ↑［－１］、７３６ｃｍ↑［－１］处有吸收峰。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张爱明，高勇，
申请(专利权)人：江苏正大天晴药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]