CXC趋化因子受体配位体的结晶多晶型物制造技术

本发明专利技术涉及具有下列结构的化合物Ａ的一水合物的四个不同结晶多晶型物：本文中称为形式Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ和Ⅳ的这四个结晶多晶型物形式可作为ＣＸＣ－趋化因子受体配位体。本发明专利技术进一步涉及这些多晶型物形式的配方、治疗方法和合成方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及有取代环丁烯二酮化合物的结晶多晶型物、含有该结晶多晶型物的医药组合物和治疗CXC趋化因子介导的疾病的方法和配方。
技术介绍
趋化因子是种类繁多的细胞释放的趋化细胞素，用以将巨噬细胞、T-细胞、嗜曙红细胞、嗜碱细胞、嗜中性细胞和内皮细胞吸引到发炎和肿瘤生长部位。有两类主要趋化因子CXC-趋化因子和CC-趋化因子。分类方法视头两个半胱氨酸是由单一氨基酸分开(CXC-趋化因子)还是两者毗邻(CC-趋化因子)而定。该CXC-趋化因子包括间白细胞素-8(IL-8)、嗜中性细胞-活化蛋白质-1(NAP-1)、嗜中性细胞-活化蛋白质-2(NAP-2)、GROα，GROβ，GROγ，ENA-78，GCP-2，IP-10，MIG和PF4。CC趋化因子包括RANTES，MIP-1α，MIP-2β、单核白细胞趋化蛋白质-1(MCP-1)，MCP-2，MCP-3和嗜曙红细胞趋化因子。趋化因子家族各个成员已知由至少一种趋化因子受体维系，CXC-趋化因子一般由CXCR受体类成员维系，而CC-趋化因子由CCR受体类成员维系。例如，IL-8由CXCR-1和CXCR-2受体维系。由于CXC-趋化因子促进嗜中性细胞的积累和活化，因而这些趋化因子涉及嫌范围广泛的急性和慢性发症疾病，包括牛皮癣和类风湿性关节炎。Baggiolini et al.，FEBS Lett.307，97(1992)；Miller et al.，Crit.Rev.Immunol.12，17(1992)；Oppenheim et al.，Annu.Fev.Immunol.9，617(1991)；Seitz et al.，J.Clin.Invest.87，463(1991)；Miller et al.，Am.Rev.Respir Dis.146，427(1992)；Donnely et al.，Lancet 341，643(1993)。ELRCXC趋化因子，包括IL-8，GROα，GROβ，GROγ，NAP-2和ENA-78(Strieter et al.1995JBC 270p.27348-57)，也涉嫌肿瘤血管生成(新血管生长)的诱发。所有这些趋化因子都据信通过与7种透膜G-蛋白质偶合受体CXCR2(也称为IL-8RB)结合而施加其作用，而IL-8也与CXCR1(也称为IL-8RA)结合。因此，其血管生成活性起因于其与CXCR2的结合及其活化，对于表达于周围血管中血管内皮细胞(ECs)表面上的IL-8来说还可能起因于与CXCR1的结合及其活化。已经有人显示很多不同种类的肿瘤会产生ELRCXC趋化因子，且其产生是与更攻击性的表现型(Inoue et al.2000 Clin.Cancer Res.6p.2104-2119)和不良预后相关的(Yoneda et al.1998 J.Nat.Cancer Inst.90 p.447-454)。趋化因子是有效力的趋化因子且ELRCXC趋化因子已被显示可诱发EC趋化性。因此，这些趋化因子很可能诱发肿瘤中内皮细胞对其产生部位的趋化性。这可能是肿瘤诱发血管生成的一个关键步骤。CXCR2的抑制剂或CXCR2和CXCR1的双抑制剂将抑制ELRCXC趋化因子的血管生成活性，因而阻断肿瘤生长。这种抗肿瘤活性对于IL-8(Arenberg et al.1996 J.Clin.Invest.97 p.2792-2802)、ENA-78(Arenberg et al.1998 J.Clin.Invest.102 p.465-72)和GROα(Haghnegahdar et al.J.Leukoc Biology 2000 67 p.53-62)的抗体已经得到证实。也已经有人显示很多肿瘤细胞能表达CXCR2，因此肿瘤细胞在其分泌ELRCXC趋化因子时也可刺激它们自身的生长。因此，CXCR2抑制剂在减少血管生成的同时还可直接抑制肿瘤细胞的生长。因此，CXC-趋化因子受体代表发展新颖抗炎剂和抗肿瘤剂的有希望目标。因此，目前仍需要能调节CXC-趋化因子受体活性的化合物。例如，与IL-8(负责嗜中性细胞和T-细胞子集(subsets)进入发炎部位和肿瘤生长的趋化性)产量增加有关的病情会受益于IL-8受体结合抑制剂化合物。
技术实现思路
本专利技术提供下式化合物A的一水合物的结晶多晶型物 其中，所述多晶型物选自下列组成的一组形式I，其所显示的粉末x射线衍射图案实质上同附图说明图1所示图案；形式II，其所显示的粉末x射线衍射图案实质上同图2所示图案；形式III，其所显示的粉末x射线衍射图案实质上同图3所示图案；以及形式IV，其所显示的粉末x射线衍射图案实质上同图4所示图案。本专利技术进一步提供下式化合物A的一水合物的结晶多晶型物形式I 其所显示的粉末x射线衍射图案的特征峰位置为6.612，8.832，27.024和28.134度2θ。在另一实施方案中，结晶多晶型物形式I显示的粉末x射线衍射图案的特征峰位置为6.612，8.832，13.268，17.696，19.492，20.003，27.024和28.134度2θ。在另一实施方案中，结晶多晶型物形式I显示的粉末x射线衍射图案的特征峰位置为6.612，8.832，13.268，17.696，17.959，19.492，20.003，20.246，21.123，26.580，27.024和28.134度2θ。在另一实施方案中，本专利技术提供结晶多晶型物形式I，其所显示的粉末x射线衍射图案实质上同图1所示图案。本专利技术进一步提供下式化合物A的一水合物的结晶多晶型物形式II 其所显示的粉末x射线衍射图案的特征峰位置为9.328，13.774，19.78和27.305度2θ。在另一实施方案中，结晶多晶型物形式II显示的粉末x射线衍射图案的特征峰位置为9.328，13.145，13.774，15.79，17.872，18.748，19.78和27.305度2θ。在另一实施方案中，结晶多晶型物形式II显示的粉末x射线衍射图案的特征峰位置为8.742，9.328，13.145，13.774，15.79，17.872，18.748，19.263，19.78，20.166，26.648和27.305度2θ。在另一实施方案中，本专利技术提供结晶多晶型物形式II，其所显示的粉末x射线衍射图案实质上同图2所示图案。本专利技术进一步提供下式化合物A的一水合物的结晶多晶型物形式III 其所显示的粉末x射线衍射图案的特征峰位置为7.748，18.349，23.198和23.851度2θ。在另一实施方案中，结晶多晶型物形式III显示的粉末x射线衍射图案的特征峰位置为7.748，9.632，14.07，15.383，18.349，23.198，23.851和27.841度2θ。在另一实施方案中，结晶多晶型物形式III显示的粉末x射线衍射图案的特征峰位置为7.748，9.118，9.632，14.07，15.383，18.349，18.6，18.938，19.383，23.198，23.851和27.841度2θ。在另一实施方案中，本专利技术提供结晶多晶型物形式III，其所显示的粉末x射线衍射图案实质上同图3所示图案。本专利技术进一步提供下本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物Ａ的一水合物的结晶多晶型物：　　　　＊＊＊　　　　其中，所述多晶型物选自下列组成的一组：　　　　形式Ⅰ，其所显示的粉末ｘ射线衍射图案实质上同图１所示图案；　　　　形式Ⅱ，其所显示的粉末ｘ射线衍射图案实质上同图２所示图案；　　　　形式Ⅲ，其所显示的粉末ｘ射线衍射图案实质上同图３所示图案；以及　　　　形式Ⅳ，其所显示的粉末ｘ射线衍射图案实质上同图４所示图案。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M胡，郁友农，M德怀尔，AG泰维拉斯，A金米迪，殷姜古，付小永，T麦卡利斯特，S张，K克洛普费尔，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]