通式（Ⅰ）化合物，其中：Ｚ＝ＣＲ↑［３］Ｒ↑［４］，其中Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地选自Ｃ↓［０－７］－烃基，Ｐ↓［１］＝ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］，Ｐ↓［２］＝Ｏ、ＣＲ↑［７］Ｒ↑［８］或ＮＲ↑［９］，Ｙ＝ＣＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］－Ｃ（Ｏ）或ＣＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］－Ｃ（Ｓ）或ＣＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］－Ｓ（Ｏ）或ＣＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］－Ｓ（Ｏ）↓［２］，（Ｘ）↓［ｏ］＝ＣＲ↑［１６］Ｒ↑［１７］，（Ｗ）↓［ｎ］＝Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）或Ｓ（Ｏ）↓［２］－或ＮＲ↑［１８］，（Ｖ）↓［ｍ］＝Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）↓［２］、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＳ（Ｏ）、ＮＨＳ（Ｏ）↓［２］、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ或ＣＲ↑［１９］Ｒ↑［２０］、Ｃ＝Ｎ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ↑［１９］或Ｃ＝Ｎ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨＲ↑［１９］，Ｕ＝稳定的５－至７－元单环或者稳定的８－至１１－元二环的环，它是饱和的或不饱和的，并且包括零至四个杂原子，和它们的盐、水合物、溶剂化物、配合物和前体药物是组织蛋白酶Ｋ抑制剂和其他半胱氨酸蛋白酶抑制剂，可用作治疗剂，例如用于骨质疏松、佩吉特氏病、齿龈疾病（例如齿龈炎和牙周炎）、恶性肿瘤的血钙过多、代谢性骨疾病、牵涉基质或软骨降解的疾病（特别是骨关节炎和类风湿性关节炎）和瘤性疾病。这些化合物也可用于验证治疗靶化合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物，它们是多种半胱氨酸蛋白酶的抑制剂，还涉及这些化合物的用途和包含它们的药物组合物。确切的本专利技术化合物是组织蛋白酶K和CA支相关半胱氨酸蛋白酶的抑制剂。此外，这类化合物可用于疾病的体内治疗性处置，在这些疾病中牵涉有半胱氨酸蛋白酶的参与。蛋白酶构成一大组生物分子，它们迄今占到利用若干已完成的基因组测序程序分析所鉴别的全部基因产物的大约2％。蛋白酶已经发展为参与广泛的生物过程，通过裂解自然界无数蛋白质内的肽酰胺键而介导它们的效应。这种水解作用是这样进行的，首先识别、然后结合由蛋白质所表现的特定三维电子表面，使供裂解的键精确地排列在蛋白酶催化位点内。然后经由蛋白酶本身的氨基酸侧链或者通过被该蛋白酶结合并激活的水分子的作用，通过待裂解酰胺键的亲核攻击，发生催化性水解。攻击性的亲核试剂发生在Cys残基硫醇侧链的蛋白酶已知为半胱氨酸蛋白酶。半胱氨酸蛋白酶的一般性分类含有见于许多生物体的很多成员，从病毒、细菌、原生动物、植物和真菌到哺乳动物。组织蛋白酶K、甚至很多其他重要的蛋白酶都属于木瓜蛋白酶样CA C1家族。基于三维结构的相似性或蛋白酶一级序列内催化性残基的保守性排列，将半胱氨酸蛋白酶分为若干“支”。另外，“支”可以被进一步分为若干“家族”，其中每一蛋白酶与其他成员在比较构成负责蛋白酶活性的部分的氨基酸序列段时，共享统计学上显著的关系(参见Barrett，A.J et al，in′H和book of ProteolyticEnzymes′，Eds.Barrett，A.J.，Rawlings，N.D.，和Woessner，J.F.Publ.Academic Press，1998关于详尽的讨论)。迄今，半胱氨酸蛋白酶已被分为五支，即CA、CB、CC、CD和CE(Barrett，A.J.et al，1998)。来自热带番木瓜果实的蛋白酶“木瓜蛋白酶”构成CA支的基础，目前在各种序列数据库中含有80种以上不同的完整项，根据目前基因组测序努力预期还会有更多。CA支/C1家族蛋白酶在众多管家角色和疾病过程中均涉及，例如人蛋白酶，例如组织蛋白酶K(骨质疏松)、组织蛋白酶S(自体免疫障碍)、组织蛋白酶L(转移瘤)、组织蛋白酶B(转移瘤、关节炎)、组织蛋白酶F(抗原加工)、组织蛋白酶V(T-细胞选择)、二肽基肽酶I(粒细胞丝氨酸蛋白酶活化)，或者寄生虫蛋白酶，例如镰状蛋白酶(疟疾寄生虫镰状疟原虫)和克氏蛋白酶(克氏锥虫感染)。最近，一种细菌蛋白酶-葡萄球菌蛋白酶(金黄色葡萄球菌感染)也已被暂定为CA支。一些上述蛋白酶与一些抑制剂的配合物可以获得X-射线结晶结构，例如木瓜蛋白酶(PDB项，1pad，1pe6，1pip，1pop，4pad，5pad，6pad，1ppp，1the，1csb，1huc)、组织蛋白酶K(1au0，1au2，1au3，1au4，1atk，1mem，1bgo，1ayw，1ayu，1n16，1nlj)、组织蛋白酶L(1cs8，1mhw)、组织蛋白酶S(1glo，1ms6和目前待定但已出版的McGrath，M.E.et al，Protein Science，7，1294-1302，1998)、组织蛋白酶V(1fh0)、二肽基肽酶I(1jqp，1k3b)、组织蛋白酶B(1gmy)、组织蛋白酶F(目前待定但已出版的Somoza，J.R.et al，J Mol Biol，322，559-568，2002)、cruzain(克氏蛋白酶的重组形式，参见Eakin，A.E.et al，268(9)，6115-6118，1993)(1ewp，1aim，2aim，1F29，1F2A，1F2B，1F2C)、葡萄球菌蛋白酶(1cv8)。每一结构表现相似的总体活性位点拓扑学，正如由它们的“支”和“家族”分类所预期的，这类结构相似性仅仅例证了发现适合人用的组织蛋白酶K选择性抑制剂的困难的一个方面。不过，每一CA C1蛋白酶活性位点沟的深度和复杂形状有明显的微妙差异，这可以为选择性抑制剂设计所利用。另外，目前很多CA C1家族蛋白酶的底物类抑制剂配合物在抑制剂与蛋白酶骨架之间显示一系列保守性氢键，它们对抑制剂效力具有显著贡献。在蛋白酶Gly66(C＝O)/抑制剂N-H与蛋白酶Gly66(NH)/抑制剂(C＝O)之间主要观察到双齿氢键，其中抑制剂(C＝O)和(NH)是由构成抑制剂内的S2子位点结合元件的氨基酸残基NHCHRCO所提供的(参见Berger，A.和Schecter，I.Philos.Trans.R.Soc.Lond.，257，249-264，1970关于蛋白酶结合位点命名法的说明)。经常在天冬酰胺或天冬氨酸蛋白酶主链(158至163，残基编号因蛋白酶而异)(C＝O)与抑制剂(N-H)之间观察到另一氢键，其中抑制剂(N-H)是由抑制剂内的S1子位点结合元件所提供的。因而，在现有技术CA C1蛋白酶的底物类抑制剂中普遍观察到基序X-NHCHRCO-NH-Y。组织蛋白酶K被认为在牵涉骨或软骨过度损失的疾病中有重要意义。骨由结合有羟磷灰石晶体的蛋白质基质组成。基质的结构蛋白约有90％是I型胶原，其余部分包含各种非胶原蛋白质，例如骨钙蛋白、蛋白聚糖、骨桥蛋白、骨粘连蛋白、血小板反应蛋白、纤连蛋白和骨涎蛋白。骨骼骨不是静态的结构，而是持续经历骨吸收与置换的循环。骨吸收是由破骨细胞实施的，它们是造血系统的多核细胞。破骨细胞粘附于骨表面，形成紧密的封闭区。破骨细胞顶端表面上的膜折叠起来，在破骨细胞与骨表面之间产生密闭的细胞外空间，其被破骨细胞膜中的质子泵所酸化。从破骨细胞中分泌出蛋白分解酶进入该空间。空间中的高酸度导致骨表面上的羟磷灰石溶解，蛋白分解酶分解蛋白质基质，导致形成吸收腔隙。在骨吸收之后，成骨细胞产生新的蛋白质基质，随后被矿化。在疾病状态中，例如骨质疏松和佩吉特氏病，骨吸收与置换循环被破坏，引起每一循环中骨的净损失。这引起骨的弱化，因此增加骨折的危险。组织蛋白酶K在破骨细胞中被高水平表达，因此被认为是骨吸收所必需的。因此，选择性抑制组织蛋白酶K有可能有效治疗牵涉过量骨损失的疾病。这些疾病包括骨质疏松、齿龈疾病(例如齿龈炎和牙周炎)、佩吉特氏病、恶性肿瘤的血钙过多和代谢性骨疾病。除了破骨细胞以外，在来自骨关节炎患者滑膜的破软骨细胞中也见到高水平的组织蛋白酶K。因此似乎组织蛋白酶K抑制剂将可用于治疗牵涉基质或软骨退化的疾病，特别是骨关节炎和类风湿性关节炎。在转移性瘤细胞中也见到组织蛋白酶K水平升高，这提示组织蛋白酶K抑制剂也可以用于治疗某些瘤性疾病。在现有技术中，人用半胱氨酸蛋白酶抑制剂的开发最近已经成为一个活跃的领域(例如参见Bromme，D.和Kaleta，J.，Curr.Pharm.Des.，8，1639-1658，2002；Kim，W.和Kang，K.，Expert Opin.Ther.Patents，12(3)，419-432，2002；Leung-Toung，R.et al.Curr.Med.Chem.，9，979-1002，2002；Lecaille，F.et al.，Chem.Rev.，102，4459-4488，2002；Hern和ez，A.A.和Roush，W.R.，Curr.Op本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｚ＝ＣＲ↑［３］Ｒ↑［４］，其中Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地选自Ｃ↓［０－７］－烃基（当Ｃ＝０时，Ｒ↑［３］或Ｒ↑［４］仅为氢原子）、Ｃ↓［３－６］－环烃基、Ａｒ－Ｃ↓［０－７］ －烃基（当Ｃ＝０时，Ｒ↑［３］或Ｒ↑［４］仅为芳族部分Ａｒ），Ｐ↑［１］＝ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］，其中Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独立地选自Ｃ↓［０－７］－烃基、Ｃ↓［３－６］－环烃基、Ａｒ－Ｃ↓［０－７］－烃基、Ｏ－Ｃ↓［０－７］－烃基 、Ｏ－Ｃ↓［３－６］－环烃基、Ｏ－Ａｒ－Ｃ↓［０－７］－烃基、Ｓ－Ｃ↓［０－７］－烃基、Ｓ－Ｃ↓［３－６］－环烃基、Ｓ－Ａｒ－Ｃ↓［０－７］－烃基、ＮＨ－Ｃ↓［０－７］－烃基、ＮＨ－Ｃ↓［３－６］－环烃基、ＮＨ－Ａｒ－Ｃ↓［０－７］－烃基、Ｎ（Ｃ↓［０－７］－烃基）↓［２］、Ｎ（Ｃ↓［３－６］－环烃基）↓［２］或Ｎ（Ａｒ－Ｃ↓［０－７］－烃基）↓［２］；Ｐ↑［２］＝Ｏ、ＣＲ↑［７］Ｒ↑［８］或ＮＲ↑［９］，其中Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］独立地选自Ｃ↓［０－７］－烃基、Ｃ↓ ［３－６］－环烃基、Ａｒ－Ｃ↓［０－７］－烃基，Ｒ↑［９］选自Ｃ↓［０－７］－烃基、Ｃ↓［３－６］－环烃基或Ａｒ－Ｃ↓［０－７］－烃基；Ｙ＝ＣＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］－Ｃ（Ｏ）或ＣＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］－Ｃ（Ｓ）或ＣＲ↑［１０］Ｒ ↑［１１］－Ｓ（Ｏ）或ＣＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］－Ｓ（Ｏ）↓［２］，其中Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］独立地选自Ｃ↓［０－７］－烃基、Ｃ↓［３－６］－环烃基和Ａｒ－Ｃ↓［０－７］－烃基，或者Ｙ代表＊＊＊其中Ｌ是从一至四的数字，Ｒ ↑［１２］和Ｒ↑［１３］独立地选自ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］，其中Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］独立地选自Ｃ↓［０－７］－烃基、Ｃ↓［３－６］－环烃基、Ａｒ－Ｃ↓［０－７］－烃基或卤素；就每一Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］而言，Ｒ↑［１４］或Ｒ↑［１５］（但不是都）可以另外选自Ｏ－Ｃ↓［０－７］－烃基、Ｏ－Ｃ↓［３－６］－环烃基、Ｏ－Ａｒ－Ｃ↓［０－７］－烃基、Ｓ－Ｃ↓［０－７］－烃基、Ｓ－Ｃ↓［３－６］－环烃基、Ｓ－Ａｒ－Ｃ↓［０－７］－烃基、ＮＨ－Ｃ↓［０－７］－烃基、ＮＨ－Ｃ↓［３－６］－环烃基、ＮＨ－Ａｒ－Ｃ↓［０－７］－烃基、Ｎ－（Ｃ↓［０－７］－烃基）↓［２］、Ｎ－（Ｃ↓［３－６］－环烃基）↓［...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：M奎贝尔，PC雷，JP瓦茨，
申请(专利权)人：阿姆拉医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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