包含(+)-3-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的组合物及其制造技术

技术编号:1514688 阅读:141 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
抑制TNF-α生成的方法,所述方法包括将产生TNF-α的细胞与有效量的对映体纯的(+)-3-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺或其可药用盐或溶剂化物接触。(*该技术在2023年保护过期,可自由使用*)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基 ...的制作方法本申请要求于2002年11月18日提交的第60/427,380号临时申请的优先权,该申请全文引入本文以供参考。1.专利
本专利技术涉及包含对映体纯的(+)-3-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺的药物组合物以及使用该化合物的方法。更具体来说,本专利技术涉及通过施用(+)-3-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺来抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α生成和/或4型磷酸二酯酶(PDE4)活性。可在本专利技术方法和组合物中使用的化合物能够治疗或预防癌症、炎性和自身免疫性疾病和病症。在一个实施方案中,在一个实施方案中,本专利技术涉及(+)-3-(3,4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙酰胺与第二种活性剂在预防或治疗癌症、炎性或自身免疫性疾病或病症中的联合应用。2.专利技术背景肿瘤坏死因子α(TNF-α)是一种主要由单核噬菌细胞应答免疫刺激物时释放的细胞因子。TNF-α能够大多数细胞过程促进例如分化、募集、增殖和蛋白质降解。在低水平下,TNF-α具有防止传染物、肿瘤和组织损伤的保护作用。但TNF-α还在许多疾病中起作用。当给予哺乳动物例如人时,TNF-α会引起或加重炎症、发烧、心血管作用、出血、凝固以及与急性感染和休克期出现的那些反应相类似的急性期反应。在许多疾病和病症中都涉及到提高的或失调的TNF-α生成,这些疾病和病症是例如癌症,如实体瘤和血液性肿瘤;心脏病,如充血性心力衰竭;以及病毒感染、遗传疾病、炎性疾病、变应性疾病和自身免疫性疾病。T-细胞是一类白细胞,其在免疫反应中起重要作用,并且帮助保护身体抵抗病毒和细菌感染。降低的T-细胞水平是导致HIV患者不能抵抗感染的重要原因,异常低的T-细胞水平在多种其它免疫缺陷综合征,包括DiGeorge综合征,和一些类型的癌症例如T-细胞淋巴癌中很显著。癌症是一种特别具有破坏性的疾病,并且血液中TNF-α水平的提高,预示存在患有病症以及癌症扩散的危险。通常,癌细胞不能在健康个体的循环系统中存活,其中一个原因在于血管内壁充当了肿瘤细胞外渗的屏障。但是体外实验已表明,细胞因子水平提高可显著增强癌细胞粘附在内皮上。一种解释是,细胞因子例如TNF-α刺激被称为ELAM-1的细胞表面受体(内皮细胞-白细胞粘着分子)的生物合成和表达。ELAM-1是被称为LEC-CAM(包括LECAM-1和GMP-140)的钙-依赖性细胞粘着受体家族中的一员。在炎症反应过程中,内皮细胞上的ELAM-1起白细胞“归巢受体”的作用。研究表明,内皮细胞上的ELAM-1能介导促进结肠癌细胞粘附在用细胞因子处理的内皮上(Rice.等,1989年,Science,2461303-1306)。炎性疾病例如关节炎、相关的关节炎病症(例如骨关节炎和类风湿性关节炎)、炎性肠病、脓毒病、银屑病、慢性阻塞性肺病和慢性炎性肺病也是普遍的疑难疾病。在炎症反应中,TNF-α起关键作用,将它们的拮抗剂给予炎性疾病的动物模型,可阻断慢性和急性反应。病毒感染、遗传性疾病、炎性疾病、变应性疾病以及自身免疫性疾病都涉及到提高或失调的TNF-α生成。这些疾病的实例包括但不限于HIV;肝炎;成人呼吸窘迫综合征;骨吸收病;慢性阻塞性肺病;慢性肺炎性疾病;皮炎;囊样纤维化;脓毒性休克;脓毒病;内毒素性休克;血液动力性休克;脓毒病综合征;局部缺血后再灌注损伤;脑膜炎;银屑病;纤维变性疾病;恶病质;移植排斥;自身免疫性疾病;类风湿性脊椎炎;关节炎病症,例如类风湿性关节炎和骨关节炎;骨质疏松症;炎性肠病;局限性回肠炎;溃疡性结肠炎;多发性硬化;系统性红斑狼疮;麻风病(例如ENL);辐射损伤;哮喘;高氧性肺泡损伤。Tracey等人,1987,Nature,330662-664和Hinshaw等人,1990,Circ.Shock,30279-292(内毒素性休克);Dezube等人,1990,Lancet,335662(恶病质);Millar等人,1989,Lancet,2712-714和Ferrai-Baliviera等人,1989,Arch.Surg,1241400-1405(成人呼吸窘迫综合征);Bertolini等人,1986,Nature,319516-518,Johnson等人,1989,Endocrinology 1241424-1427,Holler等人,1990,Blood,751011-1016,和Grau等人,1989,N.Engl.J.Med.,3201586-1591(骨吸收病);Pignet等人,1990,Nature,344245-247,Bissonnette等人,1989,Inflammation,13329-339和Baughman等人,1990,J.Lab.Clin.Med.,11536-42(慢性肺炎性疾病);Elliot等人,1995,Int.J.Pharmac.,17141-145(类风湿性关节炎);von Dullemen等人,1995,Gastroenterology,109129-135(局限性回肠炎);Duh等人,1989,Proc.Nat.Acad.Sci.,865974-5978,Poll等人,1990,Proc.Nat.Acad.Sci.,87782-785,Monto等人,1990,Blood,792670,Clouse等人,1989,J.Immunol.,142431-438,Poll等人,1992,AIDS Res.Hum.Retrovirus,191-197,Poli等人,1990,Proc.Natl.Acad.Sci.,87782-784,Folks等人,1989,PNAS,862365-2368(HIV和HIV引起的机会感染)。腺苷3’,5’-环一磷酸酯(cAMP)也在许多疾病和病症中起作用,例如但不限于呼吸疾病、哮喘、炎症以及炎症(Lowe和Cheng,Drugs of theFuture,17(9)期799-807页,1992年)。已表明,炎性白细胞中cAMP水平的提高抑制了它们的活化以及随后包括TNF-α和核因子κB(NF-κB)的炎性介质的释放。cAMP水平提高也会导致呼吸道平滑肌的松弛。据信cAMP失活的主要细胞机制是由于被称为环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的一族同工酶破坏了cAMP(Beavo和Reitsnyder,Trends inPharm.,11150-155,1990)。已知有11个PDE家族成员。现已认识到,抑制IV型PDE(PDE4)对抑制炎性介质的释放和呼吸道平滑肌松弛都特别有效(Verghese等,Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics,272(3)1313-1320,1995;和Tolphy,Amer.J.Resp.Crit.Care Med.,157,351-70,1998)。因此,特异性抑制PDE4的化合物可抑制炎症,促进呼吸道平滑肌松弛,而且具有很少的不需要的副作用例如心血管或抗血小本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员:G·W·穆勒R·S·C·陈
申请(专利权)人:细胞基因公司
类型:发明
国别省市:

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1
相关领域技术
  • 暂无相关专利