吡唑衍生物制造技术

本发明专利技术提供了不会抑制ＣＯＸ－１及ＣＯＸ－２的强力的血小板凝集抑制剂。由通式（Ⅰ）或通式（Ⅱ）表示的化合物、其盐或其溶剂合物，由它们形成的医药品及由它们形成的局部缺血性疾病的预防和／或治疗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有血小板凝集抑制作用的吡唑衍生物。
技术介绍
血小板在血管受损时凝集，形成止血血栓，起到防止出血的重要作用，但另一方面，如动脉硬化所见，在血管内皮损伤或血管变窄时发生凝集，诱发血栓和栓塞，导致心肌梗塞、心绞痛、缺血性脑血管障碍或外周血管障碍等局部缺血性疾病。因此，在局部缺血性疾病的预防和治疗中给患者使用血小板凝集抑制药物。其中，阿司匹林从很早就一直作为血小板凝集抑制药物被使用，其效果已被给10万人使用的多个临床试验结果的meta分析APT(AntiplateletTrialists’Collaboration)所证明(BMJ，308卷，81-106页，1994年)。但是，众所周知阿司匹林会引发胃肠出血的所谓阿司匹林溃疡这样的副作用，该副作用并不依赖于给药量，在100人中有1人会出现这种现象(BMJ，321卷，1183-1187页，2000年)。众所周知，阿司匹林的血小板凝集抑制作用基于环氧合酶(cyclooxygenase)的抑制作用。环氧合酶有环氧合酶-1(COX-1)和环氧合酶-2(COX-2)，低用量的阿司匹林可选择性地抑制COX-1，从而抑制血小板的凝集，但COX-1的抑制也成为引发阿司匹林溃疡的原因(Neurology，57卷，Suppl.2，S5-S7页，2001年，Drugs Today，35卷，251-265页，1999年)。此外，已知非甾体抗炎药可选择性地抑制COX-2，显现出抗炎作用。如上所述，阿司匹林作为血小板凝集抑制药物有用，但由于作为其作用机制的COX-1抑制作用伴随着胃肠损伤这样的副作用，因此，希望获得无COX-1抑制作用的血小板凝集抑制药物。另一方面，作为目前具有抗血栓作用的吡唑衍生物，已知的有化合物(A)(日本专利第2586713号，Chem.Pharm.Bull.，45卷，987-995页，1997年)或化合物(B)(BMJ，321卷，1183-1187页，2000年)。 专利技术的揭示但是，化合物(A)的对胶原诱发的血小板凝集的IC50值为5.3×10-6M，对COX-2它显现出更强的抑制活性(IC50值2.4×10-7M)。同样，化合物(B)的血小板凝集抑制作用不如其对COX-2的抑制活性，如前所述，由于COX-2的抑制作用与抗炎作用有关，所以具有COX-2抑制活性的物质作为血小板凝集抑制药物未必合适。因此，本专利技术的目的是提供无抑制COX-1及COX-2的作用的强力的血小板凝集抑制药物。本专利技术者对该血小板凝集抑制药物进行认真研究后发现，下述通式(1)及(II)表示的吡唑衍生物无COX-1及COX-2抑制作用，显现出强力的血小板凝集抑制作用，从而完成了本专利技术。即，本专利技术提供了通式(I) 表示的化合物、其盐或其溶剂合物，式中，Ar1表示具有1～3个取代基的5或6元芳香族杂环基，Ar2表示可具有1～3个取代基的5或6元芳香族杂环基或可具有1～3个取代基的苯基，R1由以下的通式(1) 表示，式中，环状结构A表示除了上式中记载的氮原子以外可具有选自氮原子、氧原子及硫原子的1个杂原子作为构成原子的4～7元环，X表示羰基、硫代羰基或可被1或2个低级烷基取代的亚甲基，R3表示环状结构A具有选自氢原子、卤原子、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、磺基、低级烷基磺酰基、可具有1或2个取代基的低级烷基、可具有1或2个取代基的氨基、可具有1或2个取代基的氨基甲酰基、低级酰基、可具有1或2个取代基的氨基磺酰基、氧代基、羟基亚氨基羰基、低级烷氧基亚氨基羰基、可具有1～3个取代基的芳烷基、可具有1或2个取代基的4～7元脂环式杂环基、可具有1～3个取代基的苯基、可具有1～3个取代基的5或6元芳香族杂环基、3～6元的取代或非取代的螺环型脂环式烷基及4～6元的取代或非取代的螺环型脂环式杂环基的1～4个基团，R2表示氢原子、卤原子、羟基、低级烷氧基、可具有1或2个取代基的低级烷基、可具有1或2个取代基的氨基、可具有1或2个取代基的氨基甲酰基或可具有1或2个取代基的酰基。此外，本专利技术提供了通式(II) 表示的化合物，其盐或其溶剂合物，式中，环状结构B表示可含有选自氮原子、氧原子及硫原子的同种或不同种的1～2个杂原子的5～7元环，环状结构Ar3表示可具有1～3个取代基的5或6元芳香族杂环或可具有1～3个取代基的苯环，Ar4表示可具有1～3个取代基的5或6元芳香族杂环基或可具有1～3个取代基的苯基，R4由下述通式(2) 表示，式中，环状结构C表示除了上式中记载的氮原子以外可具有选自氮原子、氧原子及硫原子的1个杂原子作为构成原子的4～7元环，Y表示羰基、硫代羰基或可被1或2个低级烷基取代的亚甲基，R7表示环状结构C具有选自氢原子、卤原子、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、磺基、低级烷基磺酰基、可具有1或2个取代基的低级烷基、可具有1或2个取代基的氨基、可具有1或2个取代基的氨基甲酰基、低级酰基、可具有1或2个取代基的氨基磺酰基、氧代基、羟基亚氨基羰基、低级烷氧基亚氨基羰基、可具有1～3个取代基的芳烷基、可具有1或2个取代基的4～7元脂环式杂环基、可具有1～3个取代基的苯基、可具有1～3个取代基的5或6元芳香族杂环基、3～6元的取代或非取代的螺环型脂环式烷基及4～6元的取代或非取代的螺环型脂环式杂环基的1～4个基团，R5及R6分别独立，表示选自氢原子、卤原子、羟基、低级烷氧基、可具有1或2个取代基的氨基、可具有1或2个取代基的低级烷基及氧代基的基团。此外，本专利技术提供了含有通式(I)或(II)表示的化合物、其盐或其溶剂合物的医药品。本专利技术还提供了含有通式(I)或(II)表示的化合物、其盐或其溶剂合物的局部缺血性疾病的预防和/或治疗剂。本专利技术还提供了含有通式(I)或(II)表示的化合物、其盐或其溶剂合物及药学中允许的载体的医药组合物。本专利技术还提供了通式(I)或(II)表示的化合物、其盐或其溶剂合物在医药品的制备中的应用。本专利技术还提供了局部缺血性疾病的治疗方法，该方法的特征是，使用有效量的通式(I)或(II)表示的化合物、其盐或其溶剂合物。本专利技术的化合物(I)及(II)、其盐或其溶剂合物或其盐的溶剂合物对COX-1及COX-2无抑制作用，可强力地抑制血小板的凝集，具有很强的抑制血栓形成的作用。因此，作为心肌梗塞、心绞痛(慢性稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛等)、局部缺血性脑血管障碍(暂时性脑缺血发作(TIA)、脑梗塞等)、外周血管障碍、人工血管置换后的闭塞、冠状动脉介入术(冠状动脉搭桥术(CAGB)、经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)、支架留置等)后的血栓性闭塞、糖尿病视网膜病·肾病、人工瓣膜置换时闭塞等导致血栓·栓塞的局部缺血性疾病的预防和/或治疗药有用。或者，例如作为伴随血管手术或血液体外循环等的血栓·栓塞的预防和/或治疗剂有用。实施专利技术的最佳方式以下，对上述通式(I)及(II)中的取代基及环状结构进行说明。芳香族杂环基Ar1及Ar4表示5或6元芳香族杂环基，具体可例举吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基等。该芳香族杂环基Ar1及Ar4中的取代基可例举低级烷基、卤原子、羟基、氨基、低级烷氧基、芳烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）＊＊＊（Ⅰ）表示的化合物、其盐或其溶剂合物，式中，Ａｒ↓［１］表示具有１～３个取代基的５或６元芳香族杂环基，Ａｒ↓［２］表示可具有１～３个取代基的５或６元芳香族杂环基或可具有１～３个取代基的苯基，Ｒ１由 以下的通式（１）＊＊＊　（１）表示，式中，环状结构Ａ表示除了上式中记载的氮原子以外可具有选自氮原子、氧原子及硫原子的１个杂原子作为构成原子的４～７元环，Ｘ表示羰基、硫代羰基或可被１或２个低级烷基取代的亚甲基，Ｒ３表示环状 结构Ａ具有选自氢原子、卤原子、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、磺基、低级烷基磺酰基、可具有１或２个取代基的低级烷基、可具有１或２个取代基的氨基、可具有１或２个取代基的氨基甲酰基、低级酰基、可具有１或２个取代基的氨基磺酰基、氧代基、羟基亚氨基羰基、低级烷氧基亚氨基羰基、可具有１～３个取代基的芳烷基、可具有１或２个取代基的４～７元脂环式杂环基、可具有１～３个取代基的苯基、可具有１～３个取代基的５或６元芳香族杂环基、３～６元的取代或非取代的螺环型脂环式烷基及４～６元的取代或非取代的螺环型脂环式杂环基的１～４个基团，Ｒ２表示氢原子、卤原子、羟基、低级烷氧基、可具有１或２个取代基的低级烷基、可具有１或２个取代基的氨基、可具有１或２个取代基的氨基甲酰基或可具有１或２个取代基的酰基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：金谷直明，石原宏朗，木村阳一，石山崇，落合雄一，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]