氟苯甲酰胺衍生物的新颖的晶体制造技术

本发明专利技术提供了（－）－Ｎ－｛２－［（Ｒ）－３－（６，７－二甲氧基－１，２，３，４－四氢异喹啉－２－羰基）哌啶子基］乙基｝－４－氟苯甲酰胺单磷酸盐的新颖的晶体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及(-)-N-{2-乙基}-4-氟苯甲酰胺单磷酸酯(以下称为“化合物A”)的新颖的晶体及其制备方法。
技术介绍
已知化合物A对If电流具有抑制作用并表现出强烈和特异地选择性降低心搏并减少心肌耗氧的活性，籍此它可作为药物用于治疗和/或预防循环系统疾病，例如局部缺血性心脏病(例如，心绞痛和心肌梗死)，充血性心力衰竭，心律不齐等(专利文献1)等。在该文献的实施例49中，特别披露并述及了化合物A的晶体的熔点为197-199℃。然而，该文献未披露或提示化合物A具有晶体多形性。同时，具有晶体多形性的化合物的各种性质依赖晶体形态而有所不同，因此，就算是同一个化合物有时也会呈现出完全不同的功能和作用。特别是在药物领域，当使用设想为具有相同效果而实际具有不同功能和作用的某化合物时，有可能观察到不同于所期望的功能和作用，从而导致未预见到的事故。所以需要提供具有相同质量、可随时估计其预定的功能和作用的化合物。因此，当使用具有晶体多形性的化合物作为药物时，为保证药物所需的统一的质量和特定的功能与作用，需要始终提供该化合物特定的单晶。在这种情况下，考虑到为药物提供活性成分，对于能保证统一的质量和特定的功能与作用并为工业生产提供稳定供应的化合物A的晶体及其制备方法存在不断的需要。WO/75133
技术实现思路
本专利技术人为提供化合物A的晶体进行了透彻的研究并出乎意料地发现，由于精确制备条件的差异，所得的晶体也不同，或换言之，化合物A呈现晶体多形性。在上述研究中也发现了具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱(以下该晶体称为“α-型晶体”)的晶体具有特别好的吸湿性，因此有利于活性成分的处理和制成药物制剂，此外可就为工业生产稳定地供货而言，这也是特别优秀的。也发现了具有如图2所示的X射线粉末衍射图谱，不同于化合物A的α-形晶体的晶体(以下该晶体称为“β-型晶体”)。因此，本专利技术在这些发现的基础上得以完成。本专利技术提供具有以下特征的化合物A的晶体通过使用Cu-Kα辐射得到的X射线粉末衍射图谱中在接近19.36、6.23、4.73和3.81_的晶格间距处具有主峰；在使用Cu-Kα辐射所得的X射线粉末衍射图中，晶格间距和相对强度优选如表1所示的那些；在DSC曲线中，吸热峰的温度接近206-207℃。(表1) 此外，本专利技术提供了具有以下特征的化合物A的晶体在使用Cu-Kα辐射得到的X射线粉末衍射图谱中在接近18.40、6.52、4.38和4.09_的晶格间距处具有主峰；在使用Cu-Kα辐射得到的X射线粉末衍射图中晶格间距和相对强度优选如表2所示的那些；在DSC曲线中，吸热峰的温度接近176-177℃。(表2) 此外，由于数据和相对强度依赖晶体生长方向、颗粒大小和测量条件而或多或少有些差异，因此不应该凭借这些数据做出死板的理解，所以在晶体相同性识别时，在X射线粉末衍射图中晶体的晶格间距和衍射花样一般是重要的。另外，虽然本专利技术涉及纯的化合物A的α-形和β-形晶体，本专利技术也包括了可认为基本上与那些α-型和β-型晶体相同的混合物。以下对本专利技术作详细的阐述。从各种图谱中所得的数据有可能因晶体生长方向、颗粒大小和测量条件而有些误差。因此，本说明书中，用在X射线粉末衍射图谱的晶格间距数值中的术语“接近”指晶格间距的近似值，优选指在该值前后1.0_以内，更优选指在该值前后0.3_以内。此外，用在DSC曲线的吸热峰温度值的术语“接近”指吸热峰值的近似值，优选指在该值前后2℃以内，更优选指在该值前后1℃以内。本专利技术的化合物A的α-型晶体可由以下方式生产，当用磷酸将对应的游离态物质转化为盐时，于约30℃在乙醇溶剂或向其中加入少量水的乙醇溶剂中进行生产。本专利技术的化合物A的β-型晶体可由以下方式生产，当用磷酸将对应的游离态物质转化为盐时，于约5℃冷却，在乙醇溶剂或向其中加入少量水的乙醇溶剂中进行生产。本专利技术的化合物A的α-形晶体也可由以下方式生产将所得的晶体在乙醇溶剂或向其中加入少量水的乙醇溶剂中重结晶。在进行重结晶时，可加入晶种，为防止结晶过快，加入晶种的温度优选室温或更高一些，更优选30℃或高一些，特别优选50℃或更高一些。本专利技术的化合物A的α-型晶体也可由以下方式生产将α-型和β-型晶体的混合物或β-型晶体悬浮于乙醇溶剂或向其中加入少量水的乙醇溶剂中并于40℃搅拌。本专利技术化合物A的两种新颖晶体的吸湿性见图5和图6。如图5和图6所示，本专利技术化合物A的α-型晶体在吸湿性方面优于β-型晶体，因此它有利于活性成分的处理和制成药物制剂。用上述的生产方法以单晶形式生产化合物A的α-型晶体时，能保证作为药物的特定质量要求。此外，本专利技术化合物A的α-型和β-型晶体是形态学纯的。本专利技术最佳实施方式本专利技术将以下述参考实施例和实施例进行更详细的阐述，尽管本专利技术并不受限于那些实施例。此外，TGA-DSC热分析以如下方式进行。<TGA-DSC热分析> 样品(5mg)装入样品容器，使用加热炉按照特定的加热速率(10℃/分钟)加热，连续测量和记录卡路里变化(DSC)和热重量变化(TGA)。此外，仪器操作(包括处理数据)按照每个仪器(所用仪器DSC2910和Hi-Res TGA2950)说明书的方法和流程进行。使用高效液相色谱(以下称为“HPLC”)测量化合物的纯度。在NMR方面，使用(CH3)4Si作内标，除非另有提示，使用DMSO(二甲基亚砜)-d6作为溶剂进行测量的1H-NMR中以峰值(ppm)表示。参考实施例1-a向120.0g2-(4-氟苯基)-4，5-二氢噁唑中加入1,200ml甲苯和137.07g(R)-哌啶-3-羧酸乙酯。(R)-哌啶-3-羧酸乙酯用600ml甲苯洗涤。在这之后加入145.1g对-甲苯磺酸一水合物，接着用600ml甲苯洗涤。然后加热反应混合物并于常压蒸馏使溶剂蒸发掉600ml。此后，在回流下搅拌反应混合物27小时。反应混合物冷却后加入960ml乙酸乙酯和960ml 4％(w/v)NaHCO3水溶液。反应混合物于约35℃静置分层。所得的有机相以960ml 4％(w/v)NaHCO3水溶液洗涤两次。真空浓缩有机相得到纯度为82.8％的(R)-1-{2-乙基}哌啶-3-羧酸乙酯。NMRδ1.16(3H，t)，1.35-1.80(4H，m)，2.05-2.10(1H，m)，2.20-2.26(1H，m)，2.45-2.51(3H，m)，2.65-2.70(1H，m)，2.85-2.90(1H，m)，3.30-3.38(2H，m)，4.05(2H，q)，7.25-7.33(2H，m)，7.85-7.95(2H，m)，8.35-8.40(1H，m). FAB-MS m/z323(M++1). 参考实施例1-b向230g参考实施例1-a的化合物加入690ml乙醇，然后加入345ml水。冷却后加入NaOH水溶液(42.8gNaOH/480ml水)，接着于25℃或更低一些的温度搅拌2小时。冷却后向反应混合物中加入浓盐酸调节pH至3.0。真空浓缩该溶液，然后向残留物中加入1,000ml甲苯并真空浓缩混合物得到纯度为86.3％的(R)-1-{2-乙基}哌啶-3-羧酸。NMR(90℃)δ1.46-1.60(3H本文档来自技高网...

【技术保护点】
（－）－Ｎ－｛２－［（Ｒ）－３－（６，７－二甲氧基－１，２，３，４－四氢异喹啉－２－羰基）哌啶子基］乙基｝－４－氟苯甲酰胺单磷酸盐的晶体，其特征在于，在用Ｃｕ－Ｋα辐射得到的Ｘ－射线粉末衍射图谱中，在接近１９．３６、６．２３、４．７３和３．８１＊的晶格间距处有主峰。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉田信也，渡边俊博，丸茂清隆，山口聪，
申请(专利权)人：安斯泰来制药有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]