2-丁基-3-(2＇-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)联苯-4-基)-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-烯-4-酮的?制造技术

提供了能转化为厄贝沙坦的２－丁基－３－［［２′（１－三苯甲基－１Ｈ－四唑－５－基）联苯－４－基］甲基］１，３－二氮杂螺［４，４］壬－１－烯－４－酮的新型制备方法。也提供了制备厄贝沙坦的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3－二氮杂螺 ...的制作方法
本专利技术涉及厄贝沙坦、尤其是其前体的制备方法。
技术介绍
厄贝沙坦是已知的血管紧张素II受体拮抗剂(受体阻滞剂)。血管紧张素是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)中的重要组分，对血压有较大影响。厄贝沙坦的化学名是2-丁基-3-甲基]-1，3-二氮杂螺壬-1-烯-4-酮。厄贝沙坦的结构如(I)所示。 尤其在美国专利5,270,317和5,559,233中讨论了厄贝沙坦的合成；两者通过引用整体结合到本文中。在其公开的合成中，倒数第三步反应(不包括处理和纯化)涉及将联苯环上的氰基与叠氮化物例如叠氮化三丁基锡反应。所需反应时间可长达210小时。参见例如5,270,317专利。美国专利5,629,331也公开了应用偶极非质子溶剂，用叠氮化钠从2-正丁基-3--1，3-二氮杂螺壬-1-烯-4-酮前体合成厄贝沙坦。如5,629,331专利中承认的，使用叠氮化物存在安全风险(第4栏39行)。并且偶极非质子溶剂(例如甲基吡咯烷酮)的沸点相对较高，难于除去。因此需要改进厄贝沙坦、其衍生物及其前体的合成路线。专利技术概述一方面，本专利技术涉及制备下式化合物的方法。 结构II包括步骤尤其是在回流下，在无机碱尤其是NaOH、KOH或Na2CO3(或其混合物)、溶剂尤其是最多8个碳原子的脂族醚或芳族烃(尤其是无水甲苯)、相转移催化剂尤其是硫酸四丁基铵存在下，将1-(N′-戊酰氨基)环戊烷甲酰胺与5-(4′-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑反应；冷却混合物；将水加至混合物中而获得两相；分离所得的两相；回收式II化合物。式II化合物可被转化为厄贝沙坦，这样获得的厄贝沙坦是本专利技术涉及的另一方面。另一个实施方案中，本专利技术涉及制备式II化合物的方法，包括步骤在第一种酸尤其是HCl和有机溶剂尤其是无水甲苯存在下，将戊亚胺酸衍生物尤其是戊亚胺酸乙酯或其盐与第一种胺尤其是5′-(4′-氨甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑或1-氨基环戊烷甲酸乙酯反应约2-24小时，形成混合物；冷却该混合物；将混合物与第二种胺尤其是5′-(4′-氨甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑或1-氨基环戊烷甲酸乙酯(前提是第一种和第二种胺不同)，以及催化量的第二种酸尤其是乙酸合并；在回流下加热混合物约2-24小时；将混合物与碱尤其是碱的水溶液接触，获得两相；分离获得的相；回收式II化合物。所得式II化合物可被转化为厄贝沙坦，这样制备的厄贝沙坦是本专利技术的又一方面。另一方面，本专利技术涉及制备式II化合物的方法，包括步骤在有机溶剂尤其是无水甲苯存在下，将戊酰胺衍生物尤其是戊亚胺酸乙酯与碱清除剂尤其是2，6-二甲基吡啶和草酰氯混合；冷却所得混合物；保持0.25-4小时，推测其中形成亚胺酰氯中间体；再将有机溶剂和胺，尤其是5′-(4′-氨甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑或1-氨基环戊烷甲酸乙酯与该组合物混合；所得组合物加热回流约0.1-1小时；然后将化合物与碱，尤其是胺有机碱的水溶液接触，获得两相；分离所得相；回收式II化合物。这样获得的式II化合物可被转化为厄贝沙坦，这样制得的厄贝沙坦是本专利技术涉及的又一方面。而另一方面，本专利技术涉及制备厄贝沙坦方法，包括通过除去三苯甲基基团，将2-丁基-3-甲基-1，3-二氮杂螺壬-1-烯-4-酮转化为厄贝沙坦的步骤。而又一个方面，本专利技术还涉及含有经本专利技术新方法制得的厄贝沙坦的药物组合物。专利技术详述本专利技术提供了单罐法，在相转移催化剂存在下，在至少最初为多相的体系中，从1-戊酰氨基环戊烷甲酰胺(N-戊酰-1-氨基-1-氨基甲酰环戊烷，IRB-23)和5-(4′-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑(IRB-02)制备2-丁基-3--1，3-二氮杂螺壬-1-烯-4-酮(结构式II，IRB-03，三苯甲基厄贝沙坦)。此多相体系可为两相(固相-液相)，或可为三相(固相-液相-液相)。 在本专利技术的两相实施方案中，在相转移催化剂和所需量的IRB-02存在下，IRB-23在碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐的第一溶剂悬浮液中。优选碱金属碳酸盐是K2CO3。每当量IRB-02可使用约1.5当量碱金属碳酸盐，优选为2当量。优选碱金属氢氧化物是NaOH。每当量IRB-02可使用3当量碱金属氢氧化物，优选为3.5当量。第一溶剂是有机化合物，在20℃时是液态，可溶解IRB-02，但基本不溶于水。如果液态有机化合物可溶解在水中的小于5％，那么该液体有机化合物就是基本不溶的，这样如果将等体积的基本不溶有机液体与水混和，形成的二相(液-液)体系的总体积近似等于水的初始体积加基本不溶有机液体的初始体积。用于本专利技术实践的第一溶剂包括具有最多8个碳原子的线型和环状脂族醚，如甲基叔丁基醚和四氢呋喃，以及芳香烃，如甲苯。第一溶剂的量不重要，只要使用的第一溶剂足以使IRB-02处于溶液中。每摩尔合并的IRB-02和IRB-23优选使用约3-4升的第一溶剂。相转移催化剂是有机合成领域的技术人员所熟知的。当相互反应的第一种和第二种化合物溶解度特性相差很大，没有实用的通用溶剂时，将它们之一的溶剂与另一种的溶剂合并时会形成两相体系，此时相转移催化剂尤其有用。一般当这种化合物进行反应时，将第一种反应物溶于第一种溶剂中，将第二种反应物溶于第二种溶剂中。因为用于第一种反应物的溶剂基本不溶于用于第二种反应物的溶剂，因而可形成两相体系并在两相的界面发生反应。应用相转移催化剂(PTC)可以大大加快这种界面反应的速率。几类众所周知的可作为相转移催化剂的化合物有，例如季铵化合物和鏻化合物，后面将提及这两种。优选硫酸氢四丁铵作为PTC用于本专利技术的实践中。每当量待反应的IRB-23约0.1当量的相转移催化剂通常就足够，但是可使用更多或更少。IRB-23可通过用三乙胺做酸清除剂，在四氢呋喃溶剂中使1-氨基-1-氨基甲酰基环戊烷和戊酰氯发生肖特-鲍曼(Schotten-Baumann)反应来获得。在两相实施方案中，将IRB-02、IRB-23、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、相转移催化剂和第一溶剂以任意顺序混合，并加热，优选至约80℃和回流温度之间，最优选至约90℃。该反应可进行至IRB-02被基本完全消耗为止。反应过程可通过例如应用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱液的薄层层析法(TLC)来监测。当基本全部IRB-02被消耗时，冷却反应混合物并用水稀释(约反应混合物体积的1-2倍)。分离第一溶剂相(有机相)并任选用盐水洗涤。优选通过如固体干燥剂处理减少第一溶剂相中的水含量。通过浓缩第一有机相产生残留物，并通过应用己烷/乙酸乙酯(4∶1-1∶1)洗脱液的硅胶柱层析分离其中的IRB-03，可分离所需产物IRB-03。层析级分的组成可以通过如核磁共振测定。通过例如蒸馏分离洗脱液，可从包含IRB-03的级分中分离IRB-03。本专利技术的三相实施方案类似两相实施方案，且包括基本是水的第二溶剂，因而至少有一部分碱金属碳酸盐(如果有)和碱金属氢氧化物在第二溶剂的溶液中。在这些实施方案中，碱金属碳酸盐是任选的。因此在三相实施方案中，IRB-03、IRB-23、碱金属氢氧化物、任选的碱金属碳酸盐、相转移催化剂和第一溶剂与第二溶剂混合。用于三相实施方案中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式Ⅰ化合物的方法＊＊＊所述方法包括以下步骤：ａ）在无机碱、溶剂和相转移催化剂存在下，将１－（Ｎ′－戊酰氨基）环戊烷甲酰胺和５－（４′－溴甲基联苯－２－基）－１－三苯甲基－１Ｈ－四唑反应；ｂ）冷却所述混 合物；ｃ）向混合物中加入水而获得两相；ｄ）分离所得的两相；ｅ）回收式Ⅰ化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G尼斯内维奇，I鲁克曼，B佩特西科夫，J卡夫塔诺夫，BZ多利茨基，
申请(专利权)人：特瓦制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]