4-苯基-1-哌嗪基、-哌啶基和-四氢吡啶基衍生物制造技术

技术编号:1513389 阅读:144 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术涉及式(Ⅰ)的取代的4-苯基-1-哌嗪基衍生物及其任何对映异构体和酸加成盐,其中W是C、CH或N,由W出发的虚线在W是C时表示一个键,在W是N或CH时表示无键;R↑[1]和R↑[2]各自独立地选自氢和卤素,条件是,R↑[1]和R↑[2]中至少一个是卤原子;X是CH↓[2]、O、S、CO、CS、SO或SO↓[2];Q是式(Ⅱ)基团,条件是,当基团Q是通过N原子连接时,X不是O或S。这些化合物对于D↓[4]受体有高亲合性。(*该技术在2020年保护过期,可自由使用*)

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类新颖的、对多巴胺D4受体和D3受体有亲合性的卤素取代的4-苯基-1-哌嗪基、-哌啶基和-四氢吡啶基衍生物。本专利技术化合物被认为可用于治疗某些精神和神经障碍,包括精神病。
技术介绍
美国专利3,188,313涉及某些1-(1-,2-和3-吲哚基烷基)哌嗪,据称它们具有CNS抑制剂和镇静作用。与本专利技术化合物有关的据称与多巴胺和/或5-羟色胺体系相互作用的其它化合物,是工艺上已知的。例如,EP-B1-496222公开了下式化合物 其中Ar是苯基,它可以被卤素、烷基、氰基、羟基等取代,Ind是3-吲哚基,它可以被氰基、氨基羰基和氨基羰基氨基取代。EP-B1-496222中公开的化合物据说是5-羟色胺拮抗剂和激动剂。还提到这些化合物对于纹状体中多巴胺的累积和5-HTP在神经核缝中的累积起作用。据说这些化合物可用来作为抗焦虑剂、抗抑郁剂、安定神经剂和抗高血压剂。WO 99/09025公开了一些2-(4-芳基哌嗪-1-基)甲基-1H-吲哚衍生物。据称这些化合物是多巴胺D4受体激动剂。另外,WO 94/24105涉及2-(2-(4-芳基哌嗪-1-基)乙基-1H-吲哚衍生物,据说它们对于多巴胺D4受体亚型具有选择性亲合力。EP-B1-354094涉及下式的某些羟吲哚 其中R1是氢、卤素或烷基,R2是氢或烷基,R3是氢、烷基或S-烷基,Ar可以是氯苯基和其它取代的芳基。这些化合物与5-HT1A受体结合,据说是该受体的激动剂、部分激动剂或拮抗剂。这些化合物中的一些据说对5-HT2受体有活性。WO 98/08816也提到了羟吲哚,称它们为精神病药物,该申请中包括了显示该化合物中的一些对D4受体具有活性的数据。Pharmazie,1997,52,423-428描述了二氢吲哚-2-(1H)-酮、喹啉-2(1H)-酮和异喹啉-1(2H)-酮的N-衍生物及其在5-HT1A和5-HT2A受体处的受体亲合性。化合物1-(3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙基)二氢吲哚-2(1H)-酮被称作是具有弱的5-HT1A激动剂性质的5-HT2A拮抗剂。该化合物被提议作为可能的抗抑郁剂和/或抗焦虑剂。Subramanian在Heterocyclic Communications 1999,5,63-68中描述了一些哌嗪基吲哚基丙酮,据称它们对多巴胺D1/D2受体有拮抗作用。另外,Bttcher等在J.Med.Chem.1992,35,4020-4026中描述了具有多巴胺能活性的某些3-(1,2,3,6-四氢-1-吡啶基烷基)吲哚。最后,Pol.J.Pharmacol.Pharm.1984,36,697-703描述了具有5-羟色胺阻滞性质的化合物1-(3-(4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基)丙基)二氢化茚。多巴胺D4受体属于多巴胺D2受体亚族,它被认为对安定神经药物的抗神经病作用负责。主要通过D2受体的拮抗作用发挥作用的安定神经药物的副作用,已知是由于脑的纹状体区域中D2受体拮抗作用造成的。但是,多巴胺D4受体主要位于脑中非纹状体区,说明多巴胺D4受体的拮抗剂将不会有锥体束外的副作用。这由抗精神病药氯氮平得到说明,它对D4受体的亲合性比D2受体高,不存在锥体束外的副作用(Van Tol等,Nature,1991,350,610;Hadley,Medicinal ResearchReviews 1996,16,507-526和Sanner,Exp.Opin.Ther.Patents1998,8,383-393)。一些被设想是选择性的D4受体拮抗剂的D4配体(L-745,879和U-101,958)显示出具有抗精神病的潜力(Mansbach等,Psychopharmacology,1998,135,194-200)。然而,近来有报道说,这些化合物在各种体外效力试验中是部分的D4受体激动剂(Gazi等,Br.J.Pharmacol.1998,124,889-896和Gazi等,Br.J.Pharmacol.1999,128,613-620)。另外,作为一种有效的抗精神病药物的氯氮平显示出是一种沉默拮抗剂(Gazi等,Br.J.Pharmacol.1999,128,613-620)。因此,作为部分D4受体激动剂或拮抗剂的D4配体可能对精神病产生有利作用。多巴胺D4拮抗剂还可能用于治疗认知缺陷(Jentsch等,Psychopharmacology 1999,142,78-84)。还曾指出,多巴胺D4拮抗剂可用于减少由于用L-多巴治疗帕金森病而产生的运动障碍(Taha r等,Eur.J.Pharmacol.2000,399,183-186)。多巴胺D3受体也属于多巴胺D2受体亚族,它们优选位于脑的边缘区(Sokoloff等,Nature 1990,347,146-151),如听神经核,该处多巴胺受体阻断与抗精神病活性有关(Willner,Int.ClinicalPsychopharmacology 1997,12,297-308)。另外,还曾报道,精神分裂症者脑的边缘区中D3受体含量升高(Gurevich等,Arch.Gen.Psychiatry 1997,54,225-32)。因此,D3受体拮抗剂可能提供有效的精神病疗法,它主要通过阻断D2受体发挥作用,没有常用的精神病药物的锥体束外副作用(Shafet等,Psychopharmacology 1998,135,1-16;Schwartz等,BrainResearchReviews 2000,31,277-287)。另外,D3受体阻断造成前额皮质的轻微激发(Merchant等,Cerebral Cortex 1996,6,561-570),这可能对于和精神分裂症有关的阴性症状和认知缺陷有利。此外,多巴胺D3拮抗剂可以逆转D2拮抗剂诱发的EPS(Millan等,Eur.J.Pharmacol.1997,321,R7-R9),不会造成催乳激素的变化(Reavill等,J.Pharmacol.Exp.Ther.2000,294,1154-1165)。因此,抗精神病药物的D3拮抗剂性质会减少阴性症状和认知缺陷,而且就EPS和激素变化而言,其副作用情况改善。多巴胺D3激动剂还被认为适合于治疗精神分裂症(Wustow等,Current Pharmaceutical Design 1997,3,391-404)。根据本专利技术,提供了一类新颖的多巴胺D4受体配体。本专利技术的大多数化合物还对多巴胺D3受体有高亲合性,而且如上所述,抗精神病药物的多巴胺D3拮抗剂性质可以减少精神分裂症的阴性症状和认知缺陷,并且副作用的情况改善。再者,一些本专利技术化合物的另一优点是对于肾上腺素能α-1-受体只有很弱的作用,这意味着引起体位性低血压的倾向很低。专利技术概要因此,本专利技术涉及式I的新颖化合物及其任何对映异构体和酸加成盐 其中,W是C、CH或N,由W出发的虚线在W是C时代表一个键,在W为CH或N时表示无键;R1和R2各自独立地选自氢和卤素,条件是,R1和R2中至少一个是卤原子;R3是选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、三氟甲基、C1-6烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、二本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的卤代4-苯基-1-哌嗪基衍生物及其对映异构体和酸加成盐:***(Ⅰ)其中,W是N;R↑[1]和R↑[2]是卤素;R↑[3]是氢;n是2、3、4或5;X是CH↓[2]、S或CO;和Q是选自3-吲哚基、1-二氢化茚基、2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基或1,2,3,4-四氢异喹啉基的下式基团***(Ⅱ);R↑[4]、R↑[5]、R↑[6]、R↑[7]、R↑[8]和R↑[9]独立地选自氢和卤素;条件是,当基团Q是通过N原子连接时,X不是S。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员:B邦安德森J凯勒J费尔丁
申请(专利权)人:H隆德贝克有限公司
类型:发明
国别省市:DK[]

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