4-苯基-1-哌嗪基、-哌啶基和-四氢吡啶基衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的取代的４－苯基－１－哌嗪基衍生物及其任何对映异构体和酸加成盐，其中Ｗ是Ｃ、ＣＨ或Ｎ，由Ｗ出发的虚线在Ｗ是Ｃ时表示一个键，在Ｗ是Ｎ或ＣＨ时表示无键；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地选自氢和卤素，条件是，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］中至少一个是卤原子；Ｘ是ＣＨ↓［２］、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］；Ｑ是式（Ⅱ）基团，条件是，当基团Ｑ是通过Ｎ原子连接时，Ｘ不是Ｏ或Ｓ。这些化合物对于Ｄ↓［４］受体有高亲合性。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类新颖的、对多巴胺D4受体和D3受体有亲合性的卤素取代的4-苯基-1-哌嗪基、-哌啶基和-四氢吡啶基衍生物。本专利技术化合物被认为可用于治疗某些精神和神经障碍，包括精神病。
技术介绍
美国专利3,188,313涉及某些1-(1-，2-和3-吲哚基烷基)哌嗪，据称它们具有CNS抑制剂和镇静作用。与本专利技术化合物有关的据称与多巴胺和/或5-羟色胺体系相互作用的其它化合物，是工艺上已知的。例如，EP-B1-496222公开了下式化合物 其中Ar是苯基，它可以被卤素、烷基、氰基、羟基等取代，Ind是3-吲哚基，它可以被氰基、氨基羰基和氨基羰基氨基取代。EP-B1-496222中公开的化合物据说是5-羟色胺拮抗剂和激动剂。还提到这些化合物对于纹状体中多巴胺的累积和5-HTP在神经核缝中的累积起作用。据说这些化合物可用来作为抗焦虑剂、抗抑郁剂、安定神经剂和抗高血压剂。WO 99/09025公开了一些2-(4-芳基哌嗪-1-基)甲基-1H-吲哚衍生物。据称这些化合物是多巴胺D4受体激动剂。另外，WO 94/24105涉及2-(2-(4-芳基哌嗪-1-基)乙基-1H-吲哚衍生物，据说它们对于多巴胺D4受体亚型具有选择性亲合力。EP-B1-354094涉及下式的某些羟吲哚 其中R1是氢、卤素或烷基，R2是氢或烷基，R3是氢、烷基或S-烷基，Ar可以是氯苯基和其它取代的芳基。这些化合物与5-HT1A受体结合，据说是该受体的激动剂、部分激动剂或拮抗剂。这些化合物中的一些据说对5-HT2受体有活性。WO 98/08816也提到了羟吲哚，称它们为精神病药物，该申请中包括了显示该化合物中的一些对D4受体具有活性的数据。Pharmazie，1997，52，423-428描述了二氢吲哚-2-(1H)-酮、喹啉-2(1H)-酮和异喹啉-1(2H)-酮的N-衍生物及其在5-HT1A和5-HT2A受体处的受体亲合性。化合物1-(3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙基)二氢吲哚-2(1H)-酮被称作是具有弱的5-HT1A激动剂性质的5-HT2A拮抗剂。该化合物被提议作为可能的抗抑郁剂和/或抗焦虑剂。Subramanian在Heterocyclic Communications 1999，5，63-68中描述了一些哌嗪基吲哚基丙酮，据称它们对多巴胺D1/D2受体有拮抗作用。另外，Bttcher等在J.Med.Chem.1992，35，4020-4026中描述了具有多巴胺能活性的某些3-(1，2，3，6-四氢-1-吡啶基烷基)吲哚。最后，Pol.J.Pharmacol.Pharm.1984，36，697-703描述了具有5-羟色胺阻滞性质的化合物1-(3-(4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基)丙基)二氢化茚。多巴胺D4受体属于多巴胺D2受体亚族，它被认为对安定神经药物的抗神经病作用负责。主要通过D2受体的拮抗作用发挥作用的安定神经药物的副作用，已知是由于脑的纹状体区域中D2受体拮抗作用造成的。但是，多巴胺D4受体主要位于脑中非纹状体区，说明多巴胺D4受体的拮抗剂将不会有锥体束外的副作用。这由抗精神病药氯氮平得到说明，它对D4受体的亲合性比D2受体高，不存在锥体束外的副作用(Van Tol等，Nature，1991，350，610；Hadley，Medicinal ResearchReviews 1996，16，507-526和Sanner，Exp.Opin.Ther.Patents1998，8，383-393)。一些被设想是选择性的D4受体拮抗剂的D4配体(L-745，879和U-101，958)显示出具有抗精神病的潜力(Mansbach等，Psychopharmacology，1998，135，194-200)。然而，近来有报道说，这些化合物在各种体外效力试验中是部分的D4受体激动剂(Gazi等，Br.J.Pharmacol.1998，124，889-896和Gazi等，Br.J.Pharmacol.1999，128，613-620)。另外，作为一种有效的抗精神病药物的氯氮平显示出是一种沉默拮抗剂(Gazi等，Br.J.Pharmacol.1999，128，613-620)。因此，作为部分D4受体激动剂或拮抗剂的D4配体可能对精神病产生有利作用。多巴胺D4拮抗剂还可能用于治疗认知缺陷(Jentsch等，Psychopharmacology 1999，142，78-84)。还曾指出，多巴胺D4拮抗剂可用于减少由于用L-多巴治疗帕金森病而产生的运动障碍(Taha r等，Eur.J.Pharmacol.2000，399，183-186)。多巴胺D3受体也属于多巴胺D2受体亚族，它们优选位于脑的边缘区(Sokoloff等，Nature 1990，347，146-151)，如听神经核，该处多巴胺受体阻断与抗精神病活性有关(Willner，Int.ClinicalPsychopharmacology 1997，12，297-308)。另外，还曾报道，精神分裂症者脑的边缘区中D3受体含量升高(Gurevich等，Arch.Gen.Psychiatry 1997，54，225-32)。因此，D3受体拮抗剂可能提供有效的精神病疗法，它主要通过阻断D2受体发挥作用，没有常用的精神病药物的锥体束外副作用(Shafet等，Psychopharmacology 1998，135，1-16；Schwartz等，BrainResearchReviews 2000，31，277-287)。另外，D3受体阻断造成前额皮质的轻微激发(Merchant等，Cerebral Cortex 1996，6，561-570)，这可能对于和精神分裂症有关的阴性症状和认知缺陷有利。此外，多巴胺D3拮抗剂可以逆转D2拮抗剂诱发的EPS(Millan等，Eur.J.Pharmacol.1997，321，R7-R9)，不会造成催乳激素的变化(Reavill等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2000，294，1154-1165)。因此，抗精神病药物的D3拮抗剂性质会减少阴性症状和认知缺陷，而且就EPS和激素变化而言，其副作用情况改善。多巴胺D3激动剂还被认为适合于治疗精神分裂症(Wustow等，Current Pharmaceutical Design 1997，3，391-404)。根据本专利技术，提供了一类新颖的多巴胺D4受体配体。本专利技术的大多数化合物还对多巴胺D3受体有高亲合性，而且如上所述，抗精神病药物的多巴胺D3拮抗剂性质可以减少精神分裂症的阴性症状和认知缺陷，并且副作用的情况改善。再者，一些本专利技术化合物的另一优点是对于肾上腺素能α-1-受体只有很弱的作用，这意味着引起体位性低血压的倾向很低。专利技术概要因此，本专利技术涉及式I的新颖化合物及其任何对映异构体和酸加成盐 其中，W是C、CH或N，由W出发的虚线在W是C时代表一个键，在W为CH或N时表示无键；R1和R2各自独立地选自氢和卤素，条件是，R1和R2中至少一个是卤原子；R3是选自氢、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、三氟甲基、C1-6烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、二本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的卤代４－苯基－１－哌嗪基衍生物及其对映异构体和酸加成盐：＊＊＊（Ⅰ）其中，Ｗ是Ｎ；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］是卤素；Ｒ↑［３］是氢；ｎ是２、３、４或５；Ｘ是ＣＨ↓［２］、Ｓ或ＣＯ；和Ｑ是选自３－吲哚基、１－二氢化茚基、２－氧代－１，２，３，４－四氢喹啉基或１，２，３，４－四氢异喹啉基的下式基团＊＊＊（Ⅱ）；Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］独立地选自氢和卤素；条件是，当基团Ｑ是通过Ｎ原子连接时，Ｘ不是Ｓ。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：B邦安德森，J凯勒，J费尔丁，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[]