晶体的制备方法技术

本发明专利技术涉及制备（Ｒ）－２－［［［３－甲基－４－（２，２，２－三氟乙氧基）－２－吡啶基］甲基］亚磺酰基］苯并咪唑.ｎ’Ｈ↓［２］Ｏ（其中ｎ’为约０到约０．１）或其盐晶体的方法，其特征包括将（Ｒ）－２－［［［３－甲基－４－（２，２，２－三氟乙氧基）－２－吡啶基］甲基］亚磺酰基］苯并咪唑.ｎＨ↓［２］Ｏ（其中ｎ为约０．１到约１．０）或其盐从其已溶解或悬浮在有机溶剂中的溶液或悬浮液中结晶出晶体等步骤，因此本发明专利技术提供了一种高效、工业大规模、高产率地制备具有极高对映异构体增量的旋光活性亚砜衍生物的方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有抗溃疡活性的旋光亚砜化合物的制备方法。
技术介绍
下述两种具有抗溃疡活性化合物(R)-2-甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或(S)-2-甲基]亚磺酰基]苯并咪唑，其制备方法的例子有日本PCT专利申请公开号平11-508590(WO97/02261)，其中公开了一种通过富集一种对映异构体来制备光学纯产品的方法，它包括将一种含(+)-对映体或(-)-对映体且含量比另外一种大，即富含一种对映体的产品，加到一种溶剂中；利用外消旋化合物的结晶度，从该溶剂中沉淀出一种外消旋化合物；过滤除去沉淀的外消旋化合物；然后去掉溶剂得到高旋光纯度的单一的对映体。当用不对称合成制备(R)-构型或(S)-构型的化合物时，将2-甲基]硫代]苯并咪唑(以下有时称为硫化物)进行不对称氧化，得到(R)构型或(S)-构型的目标化合物。在这种情况下，过量的反应产物2-甲基]磺酰基]苯并咪唑(以下有时称为砜型)也制备了出来。因此，由不对称合成法获得的(R)-构型或(S)-构型化合物，通常包括作为其类似物的未反应的硫化物，和作为增量反应产物的砜。通常，具有抗溃疡活性的亚砜中存在的砜难以去掉。例如，JP-A-2000-16992公开的是，一旦制备得到砜，目的化合物亚砜的产量就降低，因为两者的理化性质非常类似，很难分离和提纯。同样，对于(R)构型或(S)-构型，为了除去作为类似物的砜，必须用柱色谱法及其类似方法进行处理。例如在日本PCT专利申请公开平10-504290(WO96/02535)的实施例21中，使用快速色谱法从包含大量(-)-2-甲基]亚磺酰基]苯并咪唑(11％的硫化物和7％的砜作为类似物存在)的溶液中得到目标物质，之后，经过许多步骤，得到99.6％ee的目的物质，其总收率为29％。在这份文件的实施例22中，从包含大量(+)-2-甲基]亚磺酰基]苯并咪唑(13％的砜和8％的砜作为类似物存在)的溶液中，使用了快速色谱法得到目的物质，然后经过许多步骤，得到99.6％ee的目的物质，其收率为14％。如上所述，传统的方法使用的操作在工业上是有缺点的，例如必须使用色谱法等来除去砜及其类似物，并且目标物质的产率水平较低。传统的生产方式存在的问题是必须要使用柱色谱法等方法去除那些阻碍分离和提纯的砜，并且得到的旋光活性亚砜对映异构体的增量低(光学纯度)，产率低。因此，需要有一种在类似物的含量、对映异构体的增量、产率、产量、经济效率等方面均有利的工业上有效的制备具有抗溃疡活性的(R)-构型或(S)-构型化合物的方法。专利技术的公开本专利技术从许多方面研究了(R)-构型或(S)-构型化合物的制备方法，并且第一次发现，(R)-构型或(S)-构型化合物包括一种具有特定晶型的晶体(包括溶剂化物和水合物)并显示出了不同于砜型晶体的物理性能；当该特定晶型的晶体结晶后，那些通常阻碍分离的砜竟容易地除去了，得到了极高光学纯度的目标物质；并且这种方法满足了工业生产的要求。这些促使完成了本专利技术。因此本专利技术涉及(R)-2-甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·n′H2O(其中n′为大约0到大约0.1)或其盐的制备方法，包括将(R)-2-甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·nH2O(其中n为大约0.1到大约1.0)或其盐溶解或悬浮在有机溶剂中，然后从有机溶液或悬浮液中结晶出晶体；根据上述的制备方法，其中将(R)-2-甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·nH2O(其中n为大约0.1到大约1.0)或其盐脱水，然后结晶得到目标晶体；根据上述的制备方法，其中有机溶剂包括乙酸C1-4烷基酯； 根据上述的制备方法，其中的乙酸C1-4烷基酯为乙酸乙酯；根据上述的制备方法，其中n为约0.2到约0.8；根据上述的制备方法，其中n为约0.5；(R)-2-甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·n′H2O(其中n′为大约0到大约0.1)或其盐，基本上没有(S)-2-甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐，该方法包括将(R)-2-甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐从(R)-2-甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐的含量比其(S)-构型的含量大的溶液或悬浮液中进行选择性结晶，得到(R)-2-甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·nH2O(其中n为大约0.1到大约1.0)或其盐晶体，接着，将上述获得的晶体溶解或悬浮在有机溶剂中，从该有机溶剂溶液或悬浮液中结晶得到目标晶体；根据上述的制备方法，其中选择性结晶在含水的有机溶剂中进行；根据上述的制备方法，其中的有机溶剂为选自酯、酮、醚、烃类和芳烃的一种或多种；根据上述1或7的制备方法，其中(R)-2-甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·n′H2O(其中n′为大约0到大约0.1)X-射线的粉末衍射特征峰的晶面间距(d)为11.68、6.77、5.84、5.73、4.43、4.09、3.94、3.89、3.69、3.41和3.11埃；(R)-2-甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐，基本上没有(S)-2-甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐，该方法包括，将(R)-2-甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐从(R)-2-甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐的含量比其(S)构型的含量大的溶液中进行选择性结晶，得到(R)-2-甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐的晶体，并且脱水，接着结晶得到目标晶体；(S)-2-甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·m′H2O(其中m′为约0到约0.1)或其盐，包括将(S)-2-甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·mH2O(其中m为大约0到大约1.0)或其盐从其有机溶剂的溶液或悬浮液中结晶，得到目标晶体；根据上述12的制备方法，其中将(S)-2-甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·mH2O(其中m为大约0.1到大约1.0)或其盐脱水，然后结晶得到目标晶体；根据上述12的制备方法，其中有机溶剂包括乙酸C1-4烷基酯；根据上述14的制备方法，其中的乙酸C1-4烷基酯为乙酸乙酯；根据上述12的制备方法，其中m为约0.2到约0.8；根据上述12的制备方法，其中m为约0.5；(S)-2-甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·m′H2O(其中m′为约0到约0.1)或其盐，基本上没有(R)-2-甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐，该方法包括，将(S)-2-甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐从(S)-2-甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐的量比其(R)-构型的量大的溶液或悬浮液中进行选择性结晶，得到(S)-2-甲基]亚磺酰基]苯并咪唑m·H2O(其中m为大约0.1到大约1.0))或其盐的晶体，接着，将上述获得的晶体溶解或悬浮在溶剂中，从有机溶剂溶液或悬浮液中再结晶得到目标晶体；根据上述18的制备方法，其中选择性结晶在含水的有机溶剂中进行；根据上述19的制备方法，其中的有机溶剂为选自酯、酮、醚、烃类和芳烃的一种或多种；根据上述12或18的制备方法，其中(S)-2-甲基]亚磺酰基]苯并咪唑·m′H2O(其中m′为大约0到大约0.1)的X-射线粉末衍射特征峰的晶面间距(d)为11.68、6.77、5.84、5.73、4.43、4.09、3.94、3.89、3.69、3.41和3.11埃；(S)-2-甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐，基本上没有(R)-2-甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐，该方法包括，将(S)-2-甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐从(S)-2-甲基]亚磺酰基]苯并咪唑或其盐的量比其(R)-构型的量大的本文档来自技高网...

【技术保护点】
（Ｒ）－２－［［［３－甲基－４－（２，２，２－三氟乙氧基）－２－吡啶基］甲基］亚磺酰基］苯并咪唑.ｎＨ↓［２］Ｏ其中ｎ为０．１到１．０或其盐晶体。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：桥本秀雄，丸山秀明，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]