本发明专利技术的目的在于提供经口活性高的、对组Ⅱ代谢型谷氨酸受体发生拮抗的药物，该药物对精神分裂症、忧虑及其相关疾病、抑郁症、两极性情感障碍、癫痫等精神医学性障碍的治疗和预防等有效。上述课题通过式［Ⅰ］所示的２－氨基－双环［３．１．０］己烷－２，６－二甲酸酯衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物解决［式中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相同或不同，表示氢原子、Ｃ↓［１－１０］烷基等，Ｘ表示氢原子或氟原子，Ｙ表示－ＯＣＨＲ↑［３］Ｒ↑［４］等（式中，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］相同或不同，表示氢原子、Ｃ↓［１－１０］烷基等，ｎ表示整数１或２）］。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,6－二甲酸酯衍生物的制作方法
本专利技术涉及可用作药物的2-氨基-双环己烷-2，6-二甲酸酯衍生物、其药学上可接受的盐、其水合物、或者以它们为有效成分的前药。更具体地说，本专利技术涉及对于精神分裂症、忧虑及其相关疾病、两极性情感障碍、癫痫等精神医学性障碍以及药物依赖症、认知障碍、早老性痴呆症、亨廷顿舞蹈病、帕金森症、伴随肌肉强直的运动障碍、脑缺血、脑机能不全、脊髓障碍、头部障碍等神经学疾病的治疗和预防有效的、作为属于代谢活性型(代谢型)谷氨酸受体(mGluR)亚组II的mGluR2/mGluR3的拮抗剂而发挥作用的化合物2-氨基-双环己烷-2，6-二甲酸酯衍生物等前药。本专利技术还涉及发挥mGluR2/mGluR3拮抗剂作用的化合物的前药可提高经口活性，使母体化合物在生物体内的暴露量增加。
技术介绍
代谢型谷氨酸受体在药理学上被分为3组。其中组II(mGluR2/mGluR3)与腺苷酸环化酶结合，抑制环腺苷酸(cAMP)的毛喉素刺激性蓄积(参照Trends Pharmacol.Sci.，14，13，1993年(下述非专利文献1))，因此可以认为与组II代谢型谷氨酸受体发生拮抗的化合物可有效治疗或预防急性和慢性精神医学性疾病以及神经学疾病，2-氨基-双环己烷-2，6-二甲酸衍生物是对组II代谢型谷氨酸受体具有强拮抗作用的化合物。文献列表非专利文献1Trends Pharmacol.Sci.，14，13，1993年本专利技术的目的是提供与组II代谢型谷氨酸受体发生拮抗的药物，该药物对于精神分裂症、忧虑及其相关疾病、抑郁症、两极性情感障碍、癫痫等精神医学性障碍以及药物依赖症、认知障碍、早老性痴呆症、亨廷顿舞蹈病、帕金森症、伴随肌肉强直的运动障碍、脑缺血、脑机能不全、脊髓障碍、头部障碍等神经学疾病具有治疗效果和预防效果，经口活性高。
技术实现思路
本专利技术人对2-氨基-双环己烷-2，6-二甲酸酯衍生物进行了深入研究，结果发现对于对组II代谢型谷氨酸受体有影响的2-氨基-双环己烷-2，6-二甲酸衍生物的前药，在以母体化合物作为受试药进行动物实验时，该种前药可使母体化合物在生物体内的暴露量提高，从而完成了本专利技术。所述本专利技术是式所示2-氨基-双环己烷-2，6-二甲酸酯衍生物(以下称为“本专利技术的化合物”)、其药学上可接受的盐或其水合物 (式中，Rd与前述含义相同)所示基团、或式 所示基团，或者当R1和R2中任何一个为氢原子时，另一个表示C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、被1或2个芳基取代的C1-10烷基、羟基C2-10烷基、卤代C1-10烷基、叠氮基C1-10烷基、氨基C2-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、法呢基、4-吗啉基C1-10烷基、被式-C(O)NRaRb(式中，Ra和Rb与前述含义相同)所示基团取代的C1-10烷基、式-CHRcOC(O)ZRd(式中，Z、Rc和Rd与前述含义相同)所示基团、式 (式中，Rd与前述含义相同)所示基团、或式 所示基团；X表示氢原子或氟原子；Y表示-OCHR3R4、-SR3、-S(O)nR5、-SCHR3R4、-S(O)nCHR3R4、-NHCHR3R4、-N(CHR3R4)(CHR3’R4’)、-NHCOR3或-OCOR5(式中，R3、R3’、R4和R4’相同或不同，表示氢原子、C1-10烷基、C1-10烯基、苯基、萘基、被1-7个卤素原子取代的萘基、杂芳基、或被1-5个选自卤素原子、苯基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、三氟甲基、苯基、羟基羰基、氨基、硝基、氰基和苯氧基的取代基取代的苯基，R5表示C1-10烷基、C1-10烯基、苯基、萘基、被1-7个卤素原子取代的萘基、杂芳基、或被1-5个选自卤素原子、苯基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、三氟甲基、苯基、羟基羰基、氨基、硝基、氰基和苯氧基的取代基取代的苯基，n表示1或2的整数)]。本专利技术的一个实施方案中，上式中，优选R1和R2相同或不同，表示C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、被1或2个苯基取代的C1-10烷基、羟基C2-10烷基、卤代C1-10烷基、叠氮基C1-10烷基、氨基C2-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基，或者当R1和R2的任何一个为氢原子时，另一个表示C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、被1或2个苯基取代的C1-10烷基、羟基C2-10烷基、卤代C1-10烷基、叠氮基C1-10烷基、氨基C2-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基。本专利技术的另一个实施方案中，上式中，优选R1和R2相同或不同，表示法呢基、被1或2个芳基取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、4-吗啉基C1-10烷基、被式-C(O)NRaRb(式中，，Ra和Rb相同或不同，表示氢原子或C1-10烷基)所示基团取代的C1-10烷基、式-CHRcOC(O)ZRd(式中，，Z表示氧原子、氮原子、硫原子或单键，Rc表示氢原子、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基，Rd表示C1-10烷基、C2-10烯基、芳基)所示基团、式 (式中，Rd与前述含义相同)所示基团、或式 所示基团；或者当R1和R2的任何一个为氢原子时，优选另一个表示法呢基、被1或2个芳基取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、4-吗啉基C1-10烷基、被式-C(O)NRaRb(式中，Ra和Rb与前述含义相同)所示基团取代的C1-10烷基、式-CHRcOC(O)ZRd(式中，，Z、Rc和Rd与前述含义相同)所示基团、式 (式中，Rd与前述含义相同)所示基团、或式 所示基团。本专利技术的另一实施方案中，上述式中，优选R2为氢原子。本专利技术的又一个实施方案中，上述式中，优选X为氟原子。本专利技术的另一个实施方案中，上式中，优选Y为-OCHR3R4、-SR3、-SCHR3R4、-S(O)nCHR3R4、-NHCHR3R4或-N(CHR3R4)(CHR3’R4’)(式中，R3、R3’R4和R4’与前述含义相同)。本专利技术的又一实施方案中，上式中，优选Y为-SR3、-SCHR3R4、-S(O)nCHR3R4、-NHCHR3R4或-N(CHR3R4)(CHR3’R4’)(式中，R3、R3’R4和R4’与前述含义相同)。这里，上式中，优选Y的说明中所使用的R3、R3’R4和R4’各自独立，为氢原子、苯基、萘基、或被1-5个选自卤素原子、苯基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、三氟甲基、苯基、羟基羰基、氨基、硝基、氰基和苯氧基的取代基取代的苯基。其中，更优选R3、R3’R4和R4’各自独立，为氢原子、苯基、萘基、或被1-5个卤素原子取代的苯基。本专利技术的又一实施方案中，上述式中，优选R1和R2各自独立，为氢原子、C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、被1或2个苯基取代的C1-6烷基、羟基C2-6烷基、卤代C1-6烷基、叠氮基C1-6烷基、氨基C2-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基。其中，优选R2表示氢原子，R1为直链状或支链状的C1-10烷基、C2-6烯基、或者被1或2本文档来自技高网...
【技术保护点】
式［Ⅰ］所示２－氨基－双环［３．１．０］己烷－２，６－二甲酸酯衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物：＊＊＊［Ⅰ］式中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］相同或不同，表示Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１０］烯基、Ｃ↓［２－１０］炔基 、被１或２个芳基取代的Ｃ↓［１－１０］烷基、羟基Ｃ↓［２－１０］烷基、卤代Ｃ↓［１－１０］烷基、叠氮基Ｃ↓［１－１０］烷基、氨基Ｃ↓［２－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基羰基Ｃ↓［１－１０］烷基、法呢基、４－吗啉基Ｃ↓［１－１０］烷基、被式－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］（式中，Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］相同或不同，表示氢原子或Ｃ↓［１－１０］烷基）所示基团取代的Ｃ↓［１－１０］烷基、式－ＣＨＲ↑［ｃ］ＯＣ（Ｏ）ＺＲ↑［ｄ］（式中，Ｚ表示氧原子、氮原子、硫原子或单键，Ｒ↑［ｃ］表示氢原子、Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１０］烯基、芳基，Ｒ↑［ｄ］表示Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１０］烯基、芳基）所示基团、式［ｉ］所示基团＊＊＊［ｉ］ 式中，Ｒ↑ ［ｄ］与前述含义相同、或式［ｉｉ］所示基团，＊＊＊［ｉｉ］或者当Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］中任何一个为氢原子时，另一个表示Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［２－１０］烯基、Ｃ↓［２－１０］炔基、被１或２个芳基取代的 Ｃ↓［１－１０］烷基、羟基Ｃ↓［２－１０］烷基、卤代Ｃ↓［１－１０］烷基、叠氮基Ｃ↓［１－１０］烷基、氨基Ｃ↓［２－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基Ｃ↓［１－１０］烷基、Ｃ↓［１－１０］烷氧基羰基Ｃ↓［１－１０］烷基、法呢基、４－吗啉基Ｃ↓［１－１０］烷基、被式－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］（式中，Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］与前述含义相同）所示基团取代的Ｃ↓［１－１０］烷基、式－ＣＨＲ↑［ｃ］ＯＣ（Ｏ）ＺＲ↑［ｄ］（式中，Ｚ、Ｒ↑［ｃ］和Ｒ↑［ｄ］与前述含义相同）所示基团、式［ｉ］所示基团＊＊＊［ｉ］式中，Ｒ↑［ｄ］与前述含义相同、或式［ｉｉ］所示基团；＊＊＊［ｉｉ］Ｘ表示氢原子或氟原子；Ｙ表示－ＯＣＨＲ↑［３］Ｒ↑［４］、－ＳＲ↑［３］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ ］Ｒ↑［５］、－ＳＣＨＲ↑［３］Ｒ↑［４］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］ＣＨＲ↑［３］Ｒ↑［４］、－ＮＨＣＨＲ↑［３］Ｒ↑［４］、－Ｎ（...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：安原明登，坂上一成，太田裕之，中里笃郎，
申请(专利权)人：大正制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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