反式－４－氨基－１－环己烷羧酸衍生物的制备方法技术

一种制备式（Ⅰ）化合物的方法，其包括在非质子溶剂中使式（Ⅱ）化合物与碱反应，还可由上述方案表示，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地为低级烷基。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及反式-4-氨基-1-环己烷羧酸衍生物的制备方法，该衍生物用作药物比如NPYY5受体拮抗剂等的中间体。
技术介绍
反式-4-氨基-1-环己烷羧酸衍生物用作药物等的中间体。例如，在下述专利文献1中公开了作为NPYY5受体拮抗剂中间体的反式-4-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)环己烷羧酸等。但是，由该文献中所述方法分离得到该反式异构体的产率仅为40％，因为其顺式异构体即使在反应了数小时后也难于异构化为反式异构体。因此，该方法必然不能成为大量生产该反式异构体的方法。为了有效地大量生产4-氨基-1-环己烷羧酸的氨基衍生物和/或羧基衍生物的各种反式异构体，一直期望开发制备反式-4-氨基-1-环己烷羧酸的便利方法。专利文献WO01/37826
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种制备反式-4-氨基-1-环己烷羧酸衍生物的有效方法。专利技术的最佳实施方式作为异构化顺式-4-氨基-1-环己烷羧酸为反式-4-氨基-1-环己烷羧酸的多项研究的结果，本专利技术的专利技术人发现通过使用一种特定溶剂或结晶溶剂或在氨基上引入一种特定的取代基团，异构化率和分离产率显著地增加了，从而完成了下述专利技术。(1)一种制备式(I)化合物的方法 其中R1和R2各自独立地为低级烷基，它包括在非质子溶剂中让碱与式(II)化合物反应 其中各符号具有如上所定义的含义。(2)如上述(1)中所述的方法，包括在非质子溶剂中重结晶化合物(I)。(3)如上述(1)或(2)中所述的方法，其中所述的非质子溶剂是非极性非质子溶剂。(4)如上述(3)中所述的方法，其中所述的非质子溶剂是甲苯。(5)如上述(1)-(4)中任意一项所述的方法，其中所述的碱选自碱金属低级醇盐，碱金属卤化物和碱金属氨化物。(6)如上述(5)中所述的方法，其中所述的碱是低级醇的碱金属盐。(7)如上述(1)-(6)中任意一项所述的方法，其中式(II)的化合物 其中R1和R2各自独立地为低级烷基，是通过使式(IV)的化合物 其中R2为低级烷基，与式(V)化合物反应， 其中R1为低级烷基，得到式(III)化合物 其中各符号具有如上所定义的含义，然后氧化化合物(III)而制得的。(8)一种制备式(I’)化合物的方法 其中R1具有如上所定义的含义，其包括水解通过如上述(1)-(7)中任意一项所述的方法获得的化合物(I)。(9)如上述(8)中所述的方法，其中水解还没有从反应溶液中分离出来的化合物(I)。(10)如上述(1)-(9)中任意一项所述的方法，其中R1是叔丁基，且R2是甲基。(11)一种制备式(VIII)化合物的方法 其中R2是低级烷基，且R3是任选取代的苯基，其包括使式(IV)的化合物 其中R2具有如上所定义的含义，与式(VI)的化合物反应，R3-CHO(VI)其中R3具有如上所定义的含义，得到式(VII)化合物 其中各符号具有如上所定义的含义， 然后在有机溶剂中将化合物(VII)与碱反应。(12)如上述(11)中所述的方法，其中R3是硝基苯基。(13)一种制备式(IX)化合物的方法 其中R2具有如上所定义的含义，其包括水解通过如上述(11)或(12)中所述的方法获得的化合物(VIII)。(14)一种制备式(I)化合物的方法 其中R1和R2各自独立地为低级烷基，其包括使式(IX)化合物 其中R2具有如上所定义的含义，与式(V)化合物反应 其中R1具有如上所定义的含义，得到式(X)化合物 其中各符号具有如上所定义的含义，然后氧化化合物(X)。(15)如上述(14)中所述的方法，其中化合物(IX)是通过如上述(11)中所述方法获得的。(16)一种制备式(I’)化合物的方法 其中R1是低级烷基，其包括水解通过如上述(14)或(15)中所述的方法获得的化合物(I)。(17)式(VII)化合物 其中R2是低级烷基，且R3是任选取代的苯基。(18)式(VIII)化合物 其中R2是低级烷基，且R3是任选取代的苯基。(19)式(IX)化合物 其中R2是低级烷基。(20)式(X)化合物 其中R1和R2各自独立地为低级烷基。(21)一种制备式(XII)化合物、其前药、药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法， 其中R1是低级烷基，R4是氢或低级烷基，且Z是任选取代的低级烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基， 其包括使如上述(1)-(16)中任意一项所述的方法获得的化合物(I’)与式(XI)化合物反应，R4NH-Z(XI)其中R4和Z具有如上所定义的含义。下面将详细地描述本专利技术的方法。(方法1)化合物(II)转化为化合物(I’) 其中各符号具有如上所定义的含义。(步骤1)通过在非极性的非质子溶剂中使顺式化合物(II)与碱反应制得化合物(I)。在该方法中，顺式化合物(II)被异构化为反式异构体。化合物(I)的R1和R2各自独立地为低级烷基。低级烷基包括直链或支链的C1-C6烷基，其例子为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和正己基。R1优选为C3-C5烷基，并更优选为叔丁基。R2优选为C1-C4烷基或C1-C3烷基，更优选为甲基或乙基，最优选为甲基。对碱没有限制，只要它能有效地将顺式异构体异构化为反式异构体，并且优选为低级醇的碱金属盐比如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾和叔丁醇钾；碱金属氢化物比如NaH；和碱金属氨化物比如二异丙基氨基化锂(LDA)和NaNH2。更优选低级醇的金属盐并最优选为甲醇钠。相对于化合物(II)的量，优选碱量为约1-5摩尔当量，更优选为约2-3摩尔当量。对非质子性溶剂没有限制，只要它能有效地将顺式异构体异构化为反式异构体，并且例如为非极性溶剂和极性溶剂。优选的溶剂是在反应后，反式异构体如化合物(I)在该溶剂中能比顺式异构体如化合物(II)更有效地结晶。极性非质子性溶剂的例子是丙酮、四氢呋喃和乙酸乙酯。非极性的非质子溶剂的例子是芳烃如苯、甲苯和二甲苯；脂肪烃如正己烷；和醚如乙醚。优选非极性的非质子溶剂并且更优选芳烃，最优选甲苯。对反应温度没有限制，但一般为约50℃-150℃，并优选为约80℃-110℃。对反应时间没有限制，但一般为1-50小时，并优选为约1-3小时。该反应的特点是通过将顺式化合物(II)异构化来生产反式化合物(I)。本专利技术还包括将顺式异构体和反式异构体混合物中的顺式异构体异构化为反式异构体并且升高反式异构体在该混合物中比率的反应。异构化率为90％或更高，优选为95％或更高，并最优选为97-100％。在本说明书中的异构化率是指在反应完成后，相对于顺式异构体和反式异构体的总摩尔量，反式异构体的摩尔比率。并且异构化率可通过液相色谱法等测得。通过该反应可高产率地获得化合物(I)，因为顺式化合物(II)能被有效地异构化为反式异构体并且反式异构体能选择性结晶。优选重结晶化合物(I)，并且重结晶溶剂的例子如上所述。即使上述异构化率低于100％，也能通过该重结晶步骤以100％的产率获得反式化合物(I)。(步骤2)化合物(I’)可通过水解由上述步骤获得的化合物(I)而合成得到。溶剂的例子是甲醇、乙醇、乙腈、甲苯和丙酮，并优选甲醇。对反应温度没有限制，但一般为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ⅷ）化合物的方法：＊＊＊（Ⅷ）其中Ｒ↑［２］是低级烷基，且Ｒ↑［３］是任选取代的苯基，其包括使式（Ⅳ）化合物＊＊＊（Ⅳ）其中Ｒ↑［２］具有如上所定义的含义，与式（Ⅵ）化合物反应，Ｒ↑［３］－ＣＨＯ（Ⅵ）其中Ｒ↑［３］具有如上所定义的含义，得到式（Ⅶ）化合物＊＊＊（Ⅶ）其中各符号具有如上所定义的含义，然后在有机溶剂中将化合物（Ⅶ）与碱反应。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：川西康之，上仲正朗，松浦宗教，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]