一种苯并呋喃化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及具有通式Ⅰ结构的苯并呋喃化合物，其制备方法及该化合物在制备预防或治疗卵巢功能早衰、更年期综合征、骨质疏松以及青春期卵巢功能低下、多囊卵巢综合症、不孕症以及因雌激素缺乏或相对不足引起的疾病的药物制剂中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新化合物及其制备方法和用途。具体的说，是涉及一种新的苯并呋喃化合物及其制备方法和该化合物在制备药物中的应用。属于药物化学

技术介绍
雌激素(特别是雌激素)是人及其它高等动物体内最重要的激素之一，具有广泛的生理功能。更年期前妇女90％的E2、50％E1分别来自卵巢和肾上腺，更年期后妇女，由于卵巢萎缩，卵巢功能显著降低，因而雌激素分泌大大减少，这时脂肪细胞产生的雌激素成为体内E2的主要来源，如果这个来源不足，血液中E1、E2仅相当于更年期前妇女早卵泡期的水平，这样就易引起骨质密度降低，导致骨质疏松型骨折。假设妇女的平均寿命为80岁，那么妇女一生有1/3的时间处于更年期后，且约有1/4的人在65岁后会得骨质疏松症。随着人口老龄化的日趋严重，患更年期综合症和骨质疏松症的患者将越来越多。另外，一些非更年期女性患卵巢功能低下、多囊卵巢综合症、不孕症等疾病也与雌激素水平低下有关。因此，寻求改善卵巢功能、促进雌激素合成的药物引起人们的极大关注。现代医学用于绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis，PMOP)的防治药物主要有骨吸收抑制剂和骨形成促进剂两类。骨吸收抑制剂包括雌激素、选择性雌激素受体调节剂、钙剂、维生素D、双磷酸盐、降钙素、维生素K及植物雌激素等。骨形成促进剂包括氟化物、甲状旁腺激素、生长激素与胰岛素样生长因子等。其中有些药物可能同时具有抑制骨吸收和促进骨形成的作用。目前现代医学用于治防PMOP的药物虽有疗效，但多有不同程度的副作用；一些新药的价格又十分昂贵。由于PMOP的患者均为高龄人群，而防治PMOP是一个长期的过程，患者需要长期用药。目前，针对卵巢功能早衰、更年期综合征、骨质疏松以及青春期卵巢功能低下、多囊卵巢综合症、不孕症等因雌激素缺乏或相对不足引起的疾病，临床仍然缺乏疗效显著、价格低廉、使用方便的治疗药物。
技术实现思路
本专利技术的技术方案在于提供一种新的的苯并呋喃化合物及其制备方法和该化合物在制备预防或治疗卵巢功能早衰、更年期综合征、骨质疏松以及青春期卵巢功能低下、多囊卵巢综合症、不孕症等因雌激素缺乏或相对不足引起的疾病的药物制剂中的应用。本专利技术提供的苯并呋喃化合物具有通式I的结构 其中R1为-H或-CH3；R2为-CH2(CH2)2OH、-CH2(CH2)2COO(CH2)2CH3或-CH2CH2CHO。当R1为-H，R2为HO(CH2)2CH2-时为化合物15-(3-羟基)丙基-7-羟基-2-(3，4-二氧亚甲基苯基)苯并呋喃；R1为-CH3，R2为CH3(CH2)2COO(CH2)2CH2-时为化合物2齐墩果醇丁酯；R1为-CH3，R2为-CHCHCHO时为化合物35-丙烯醛基-7-甲氧基-2-(3，4-亚甲基二氧苯基)苯并呋喃。本专利技术提供的苯并呋喃化合物的制备方法包括a、将安息香属植物种子粉碎，水、醇或含水醇为提取溶剂提取，浓缩提取液得总浸膏；b、将a步骤所得总浸膏用热水溶散，依次用石油醚、氯仿和正丁醇各萃取数次，浓缩后得各部分萃取物。c、氯仿提取液上硅胶层析柱，先用石油醚/丙酮体系进行梯度洗脱，得到化合物6、3，再用氯仿/甲醇体系洗脱，得到化合物1，其中所述石油醚/丙酮体系为体积比石油醚∶丙酮＝1∶0～5∶1，所述氯仿/甲醇体系为体积比氯仿∶甲醇＝1∶0～10∶1。本专利技术还提供了一种药物组合物，它含有治疗有效量的上述化合物和药学上可接受的载体。本专利技术提供了上述化合物在制备预防或治疗卵巢功能早衰、更年期综合征、骨质疏松以及青春期卵巢功能低下、多囊卵巢综合症、不孕症等因雌激素缺乏或相对不足引起的疾病的药物中的应用。本专利技术的用途是这样实现的上述苯并呋喃化合物作为活性成分或与其它调节雌激素合成的西药或中药活性成分配伍成的复方，加上药学上可接收的载体或辅料，制备成口服片剂、胶囊、口服液或注射液。本专利技术新化合物为天然提取物，在治疗骨质疏松、卵巢功能低下或多囊卵巢综合症、不孕症等疾病方面与其它同类药物相比，具有毒副作用小，疗效好，成本低等优点。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。具体实施例方式实施例1 化合物1、2、3的分离和结构鉴定。瓦山安息香的种子2.2kg(干重)，粉碎后用80-90％工业酒精25L在室温下浸提3次，每次7天。浸提液经真空浓缩后得总浸膏550g，将其悬浮于5L热水中，依次用石油醚、氯仿和正丁醇各萃取5次，每次5L溶剂，分别浓缩萃取液得浸膏石油醚部分16g，氯仿部分200g，正丁醇部分120g。取样进行体外活性筛选，氯仿和正丁醇部分均显示具有促进雌激素生成活性。将氯仿部分上硅胶层析柱，依次用石油醚∶丙酮＝10∶1，5∶1，0∶1洗脱，将其分为三段Fr.1-3。Fr.1(30g)上硅胶柱，用石油醚∶丙酮＝10∶1洗脱，得到化合物(2)(60mg)。Fr.2(150g)上硅胶柱，用石油醚∶丙酮＝5∶1洗脱，得到化合物(3)(60mg)。Fr.3(15g)上硅胶柱，用CHCl3∶MeOH＝50∶1洗脱，得到化合物(1)(45mg)和。化合物15-(3-羟基)丙基-7-羟基-2-(3，4-二氧亚甲基苯基)苯并呋喃，即去甲基齐墩果醇的结构鉴定颜色和形状白色无定形粉末；熔点196-199℃；红外光谱主要的特征谱带位于3456，2946，2919，1600，1504，1482，1459，1236，1042，928cm-1；紫外光谱(MeOH)λmax(logε)＝204(4.69)，302(4.47)，317(4.54)nm；质谱(HRESIMS)m/z＝335.0886+(calcd.335.0890)；核磁共振氢谱(600MHz，DMSO-d6)δ6.83(1H，s，H-3)，7.45(1H，d，J＝1.6Hz，H-4)，6.57(1H，d，J＝1.6Hz，H-6)，9.88(1H，s，H-7-OH)，7.17(1H，d，J＝1.6Hz，H-2′)，7.05(1H，d，J＝8.0Hz，H-5′)，7.42(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz，H-6′)，2.60(2H，t，J＝7.4Hz，H-1″)，1.72(2H，m，H-2″)，3.42(2H，m，H-3″)，4.46(1H，t，J＝5.0Hz，H-3″-OH)，6.10(2H，s，H-(-O-CH2-O-))；核磁共振碳谱(150MHz，DMSO-d6)δ32.2(C-2″)，35.2(C-1″)，60.6(C-3″)，101.9(-O-CH2-O-)，105.4(C-2′)，111.0(C-5′)，119.1(C-6′)，124.8(C-1′)，148.2(C-4′)，148.4(C-3′)，101.5(C-3)，109.3(C-6)，111.6(C-4)，131.1(C-9)，138.4(C-5)，141.8(C-8)；142.3(C-7)，155.3(C-2)。从化合物1的高分辨质谱准分子离子峰m/z＝335.0886+推算出其分子式为C18H16O5；紫外光谱在λmax＝204，302and 317nm处出现最大吸收本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种苯并呋喃化合物，其特征在于它具有通式Ⅰ的结构：＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↓［１］为Ｈ，Ｒ↓［２］为－ＣＨ↓［２］（ＣＨ↓［２］）↓［２］ＯＨ，即为化合物１５－（３－羟基）丙基－７－羟基－２－（３，４－二氧亚甲基苯基）苯并呋喃 ；Ｒ↓［１］为－ＣＨ↓［３］，Ｒ↓［２］为－ＣＨ↓［２］（ＣＨ↓［２］）↓［２］ＣＯＯ（ＣＨ↓［２］）↓［２］ＣＨ↓［３］，即为化合物２齐墩果醇丁酯；Ｒ↓［１］为－ＣＨ↓［３］，Ｒ↓［２］为－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨＯ，即为化合物３ ５－丙烯醛基－７－甲氧基－２－（３，４－亚甲基二氧苯基）苯并呋喃。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李麒麟，张国林，高小平，苏芝，李伯刚，刘忠荣，
申请(专利权)人：成都地奥制药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]