本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的吲哚肟衍生物，其中：Ｒ↓［１］是－ＯＨ、－ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基或ＮＨ↓［２］；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、－ＣＨ↓［２］－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、－ＣＨ↓［２］－吡啶基、苯基或苄基；Ｒ↓［４］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、－ＣＨ↓［２］－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、苯基、苄基、杂芳基或－ＣＨ↓［２］－杂芳基；Ｘ是式（Ⅱ）、（Ⅲ）、（Ⅳ）或（Ⅴ）。其他取代基在权利要求１中定义。本发明专利技术化合物是ＰＡＩ－１抑制剂，用以治疗例如纤维蛋白溶解系统的损害、血栓形成或心血管疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2004年9月23日提交的美国申请第＿＿＿号的优先权，所述申请要求2003年9月25日提交的美国临时申请第60/505,913号的权利，这些申请的全部内容通过引用结合到本文中。背景本专利技术主要涉及取代的乙酸衍生物和它们的使用方法。丝氨酸蛋白酶抑制剂PAI-1是纤维蛋白溶解系统的主要抑制剂之一。纤维蛋白溶解系统包括纤溶酶原，其通过两种组织类型的纤溶酶原激活物t-PA或u-PA之一转化为活性纤溶酶。PAI-1是t-PA和u-PA的主要生理抑制剂。纤溶酶在纤维蛋白溶解系统中的一个主要职责是在血管损伤部位消化纤维蛋白。但是，纤维蛋白溶解系统不仅负责从循环中除去纤维蛋白，而且还参与其他几种生物过程，包括排卵、胚胎发生、内膜增殖、血管生成、肿瘤发生和粥样硬化。己将高水平的PAI-1与多种疾病和病症关联在一起，包括与纤维蛋白溶解系统损害有关的疾病和病症。例如，高水平的PAI-1牵涉到血栓形成疾病，例如以形成局部阻塞血管血液流动或者脱落和栓塞从而堵塞血液顺流流动的血栓为特征的疾病。(Krishnamurti，Blood，69，798(1987)；Reilly，Arteriosclerosis and Thrombosis，11，1276(1991)；Carmeliet，Journal of Clinical Investigation，92，2756(1993)，Rocha，fibrinolysis，8，294，1994；Aznar，Haemostasis 24，243(1994))。抗体中和PAI-1活性导致促进内源性血栓溶解和再灌注(Biemond，Circulation，91，1175(1995)；Levi，Circulation 85，305，(1992))。高水平的PAI-1还牵涉到例如以下疾病多囊卵巢综合征(Nordt，Journal of clinicalEndocrinology and Metabolism，85，4，1563(2000))、雌激素不足引起的骨损失(Daci，Journal of Bone and Mineral Research，15，8，1510(2000))、囊性纤维变性、糖尿病、慢性牙周炎、淋巴瘤、与胞外基质积累有关的疾病、与新血管生成有关的恶性肿瘤和疾病、炎性疾病、与感染有关的血管损伤及与uPA水平提高有关的疾病如乳腺癌和卵巢癌。鉴于以上所述，需要对PAI-1活性抑制剂的鉴定和使用经鉴定抑制剂来调节对象中PAI-1的表达或活性以治疗与PAI-1水平升高有关的疾患(disorder)的方法。概述本专利技术提供取代的乙酸衍生物和它们的使用方法。在某些实施方案中，本专利技术的取代的乙酸衍生物包括下式所示的化合物 式1其中R1是-OH、-OC1-C8烷基或NH2；R2和R3独立地是氢、C1-C8烷基、-CH2-C3-C6环烷基、-CH2-吡啶基、苯基或苄基；R4是氢、C1-C8烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、苯基、苄基、杂芳基或-CH2-杂芳基；X是 或式A 式B 式C 式D其中R5是氢、C1-C8烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、苯基、苄基、杂芳基或-CH2-杂芳基；R6是氢、C1-C8烷基、-(CH2)n-CH＝CH2、-(CH2)n-CH＝CH-烷基、-(CH2)nC≡CH、-(CH2)nC≡C-烷基、芳基、(CH2)n-芳基、杂芳基、(CH2)n-杂芳基、-CO-芳基、-CO-杂芳基、-CO-烷基、-SO2-烷基、-SO2-芳基或-SO2-杂芳基；R7、R8和R9独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)n-芳基、-O(CH2)n-杂芳基、芳基或杂芳基；R10、R11、R12、R13和R14独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)n-芳基、-O(CH2)n-杂芳基、芳基或杂芳基；R16和R17独立地是氢、C1-C8烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、芳基、苄基、杂芳基或-CH2-杂芳基；R15、R18、R19和R20独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2、-O(CH2)n-芳基、-O(CH2)n-杂芳基、芳基或杂芳基；R21是氢、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、-(CH2)p-芳基、-(CH2)p-杂芳基、-(CH2)p-O-芳基、-(CH2)p-O-杂芳基、-(CH2)p-O-(CH2)m-芳基、-(CH2)p-O-(CH2)m-杂芳基、芳基或杂芳基；W是芳基或杂芳基；n是0-5的整数；p是1-5的整数；m是0-5的整数。因此，本专利技术尤其提供下式所示的取代的吲哚基亚甲基氨基氧基乙酸衍生物 式2其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和n如上文对式1的定义。在式2化合物的某些示例性实施方案中，R1是-OH，R2是氢，R3是氢，R4是氢，R5是氢，R6是烷基、烯基(烯丙基)、炔基(炔丙基)或芳基烷基(苄基)；R7是H，R8是苄氧基，其中苄基任选被一个或多个选自卤素、C1-C6直链烷基或C1-C6支链烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基或萘基的基团取代；R9是H。本专利技术还尤其提供下式所示的取代的联苯基亚甲基氨基氧基乙酸衍生物 式6其中R1、R2、R3、R4、R10、R11、R12、R13、R14和n如上文对式1的定义。在式6化合物的某些示例性实施方案中，R1是-OH，R2是氢，R3是氢，R4是氢，R10是氢；R11是氢；R12是氢；R13是苄氧基，其中苄基任选被一个或多个选自卤素、C1-C6直链烷基或C1-C6支链烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基或萘基的基团取代；R14是氢。本专利技术还尤其提供下式所示的双苄氧基苯基亚甲基氨基氧基乙酸衍生物 式9其中R1、R2、R3、R4、R15、R16、R17、R18、R19、R20和n如上文对式1的定义。在式9化合物的某些示例性实施方案中，R1是OH；R2是氢，R3是氢，R4是氢，R15是氢；R16是氢；R17是氢；R18、R19和R20独立地是氢、卤素、烷基或全氟烷基。本专利技术还尤其提供下式所示的取代的炔属肟乙酸衍生物 式11其中R1、R2、R3、R4、W、R21、m和p如上文对式1的定义。在式11的某些实施方案中，R1是OH；R2是氢；R3是氢，R4是氢，W是芳基，R21是直链烷基、支链烷基或-(CH2)-O-芳基，其中芳基任选被一个或多个选自卤素、直链烷基、支链烷基或全氟烷基的基团取代。本专利技术还尤其提供式1-13的药物可接受盐或酯形式。本专利技术进一步尤其提供取代的乙酸衍生物的使用方法。在本专利技术的一个方面，给予对象治疗有效量的一种或多种取代的乙酸衍生物，以例如通过抑制对象中PAI-1活性来治疗PAI-1相关疾患。PAI-1活性与多种疾病和病症有关。例如，在本专利技术的一个实施本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种下式所示的化合物或其药物可接受盐形式：＊＊＊其中：Ｒ↓［１］是－ＯＨ、－ＯＣ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基或ＮＨ↓［２］；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］独立地是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、－ＣＨ↓［２］－Ｃ↓［３］ －Ｃ↓［６］环烷基、－ＣＨ↓［２］－吡啶基、苯基或苄基；Ｒ↓［４］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、－ＣＨ↓［２］－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、苯基、苄基、杂芳基或－ＣＨ↓［２］－杂芳基；Ｘ是 ＊＊＊其中：Ｒ↓［５］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、－ＣＨ↓［２］－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、苯基、苄基、杂芳基或－ＣＨ↓［２］－杂芳基；Ｒ↓［６］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓ ［８］烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＨ＝ＣＨ↓［２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＨ＝ＣＨ－烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ≡ＣＨ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ≡ＣＨ－烷基、芳基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－芳基、杂芳基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－杂芳基、－ＣＯ－芳基、－ＣＯ－杂芳基、－ＣＯ－烷基、－ＳＯ↓［２］－烷基、－ＳＯ↓［２］－芳基或－ＳＯ↓［２］－杂芳基；Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］独立地是氢、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓ ［３］全氟烷基、－Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］全氟烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基、－ＯＨ、－ＮＨ↓［２］、－ＮＯ↓［２］、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－芳基、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－杂芳基、芳基或杂芳基；Ｒ↓［１０］、Ｒ↓［ １１］、Ｒ↓［１２］、Ｒ↓［１３］和Ｒ↓［１４］独立地是氢、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］全氟烷基、－Ｏ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］全氟烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基、－ＯＨ、－ＮＨ↓［２］、－ＮＯ↓［２］、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－芳基、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－杂芳基、芳基或杂芳基；Ｒ↓［１６］和Ｒ↓［１７］独立地是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、－ＣＨ↓［２］－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基、芳基、苄 基、杂芳基或－ＣＨ↓［２］－杂芳基；Ｒ↓［１５］、Ｒ↓［１８］、Ｒ↓［１９］和Ｒ↓［２０］独立地是氢、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：A戈帕尔萨米，SL金凯德，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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