具有抗炎、止痛和抗血栓形成活性的硝基氧基衍生物制造技术

用作具有抗炎、止痛和抗血栓形成活性的药物的通式Ａ－Ｘ↓［１］－Ｎ（Ｏ）ｚ的化合物的无机或有机盐，其中Ａ是Ｒ（ＣＯＸｕ）↓［ｔ］，其中ｔ为０或１；ｕ为０或１及Ｘ为Ｏ，ＮＨ，ＮＲ↓［１ｃ］且其中Ｒ↓［１ｃ］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基；Ｒ是，例如，（Ⅰａ），其中Ｒ↓［１］是乙酰氧基，优选在－ＣＯ－邻位，和Ｒ↓［２］是氢或乙酰基水杨基水杨酸衍生物；和Ｘ↓［１］是式（Ｂ），Ｙ是含有至少一个成盐的氮原子的环。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有抗炎、止痛和抗血栓形成活性的新产物。本专利技术特别涉及环氧酶(COX)抑制剂。据知NSAIDs(非甾类抗炎药)，也称为FANS(非甾类抗炎药)的抗炎和抗血栓形成效果，但尤其是其耐受性，似乎受到其在发炎部位和健康组织中对环氧酶(COX)抑制活性很大的影响。参见，例如FASEBJouranl 1，89，1987；Bioch.Biophys.Acta 1083，1，1991。上述产品的弊端是有毒，如已描述在USP 5,861,426中。所述专利描述的硝基衍生物化合物，也是已知的，具有高效的环氧酶抑制作用和低的毒性。然而这些化合物也显示出一些与分子本身的化学-物理和结构特征有关联的弊端，这些化合物具有高亲脂性，因此在水中的溶解性很差。众所周知，溶解过程对于吸附和与效应物的相互作用来说是决定性的。通常，低的溶解性带来可变的和无法预料的效果，因此很难确定一个准确的剂量。实际上，为了控制上述变化性必须服用高剂量。其弊端是有副作用发生率较高的危险。与所述专利申请的硝基衍生物的低溶解性有关联的另一个缺点是它们很难配制。众所周知，分子在水中的溶解度是影响药物动力学和药效学过程最重要的特性之一。例如对于非肠道给药，尤其是静脉给药，药物必须配制成溶液。当对于静脉给药不令人满意时，为了增加溶解度，因此选择合适的溶剂和/或赋形剂是很重要的，例如，在后者中，可提到表面活性剂等。从毒理学的观点来看，这会带来与赋形剂耐受性相关联的缺陷；此外还有其它缺陷，例如静脉给药制剂中，众所周知，必须不能引起溶血或与血液成分不相容性。此外众所周知还必须注意表面活性剂和非极性溶剂可能是刺激性的。参见，例如J.Pharm.Science 72，1014，1983。申请人进行的实验，其中应用了0.1％的Tween 80和1％的二甲基亚砜悬浮专利申请WO 95/30641中描述的抗炎化合物的硝基氧基(nitroxy)衍生物，表明这些物质对胃粘膜有刺激性。已出人意料地发现，不同于现有技术的上述化合物的本专利技术衍生物可溶解得到溶液或混悬液而不需使用在药学技术中常用的物质，并且保持或甚至提高了现有技术硝基氧基衍生物的活性。本专利技术化合物的另一个优点是能够避免向制剂中加入如上述的、引起或可能诱导刺激作用的赋形剂。本专利技术所述的抗炎产物具有高的环氧酶抑制活性和低毒性及优良的药物动力学响应，此外还具有较好的全身吸收度。这非常令人吃惊和出乎意料，因为影响FANS抗炎和抗血栓形成效果的因素取决于许多参数，不可能事先预知药物动力学，例如吸收的产物成分，药效学活性，毒性和COX抑制特性及尤其是不能进行假想来预测或限制响应的变化性。本专利技术的目的是用作为药物、尤其是作为抗炎和抗血栓形成剂的通式A-X1-N(O)z的化合物或其无机或有机盐，其中z是整数且是1或2，优选2；A＝R(COXu)t且其中t是整数0或1；u是0或1；X＝O，NH，NR1c其中R1c是直链或支链的C1-C10烷基； 其中nIX是0-3之间的整数，优选1；nIIX是1-3之间的整数，优选1；RTIX，RTIX’，RTIIX，RTIIX’，相同或相互不同，为H或直链或支链的C1-C4烷基；优选RTIX，RTIX’，RTIIX，RTIIX’为H；Y是含有至少一个成盐的氮原子的环；优选Y为杂环，饱和或不饱和的或芳香的，含有优选5或6个原子且含有至少一个或两个氮原子，优选一或两个氮原子；R选自下列基团组I)其中t＝1和u＝1 其中R1是OCOR3；其中R3是甲基，乙基或直链或支链的C3-C5烷基，或具有含5或6个原子的单环的杂环残基，它们可以是芳族的、部分或全部氢化的，含有一个或多个独立选自O，N和S的杂原子；R2是氢，羟基，卤素，直链或如果可能的话支链的C1-C4烷基，直链或如果可能的话支链的C1-C4烷氧基，直链或如果可能的话支链的C1-C4全氟烷基，例如三氟甲基；硝基，氨基，单-或二-(C1-4)烷基氨基；nI是整数0或1；优选在式Ia)化合物中X为O或NH，R1是乙酰氧基，优选在-CO-的邻位，R2是氢，在X1中RTIX＝RTIX’＝RTIIX＝RTIIX’＝H，nIX＝nIIx＝1且Y是有6个原子的芳香环，包含一个氮原子，该芳香环在2和6位有两个自由价。优选在式Ib)化合物中R3＝CH3，nI＝0，X为O，X1如上对Ia)所定义；此时Ib)是乙酰基水杨基水杨酸的残基。式Ic1)的化合物Ic)是5-氨基水杨酸衍生物(5-氨基-2-羟基苯甲酸)，例如mesalamine，此时价被-COOH饱和。在式Ic2)的化合物中，为得到本专利技术化合物至少两个羧基之一发生反应。当两个羧基都反应时，得到双功能化合物。当两个价都被-COOH饱和时，得到称为奥沙拉秦的化合物。当两个价之一被-CONHCH2-CH2-COOH而不是-COOH饱和时，化合物称为巴柳氮，其中在同一个芳环的邻位上的-OH被H取代。当自由价被-COOH饱和时，式IC3)化合物被称为sulphalazine2-羟基-5-苯基]偶氮]苯甲酸。优选的Ic)化合物具有X＝O和u＝1；组II)其中t＝1，u＝1 其中RII5是H，直链或如果可能的话支链的C1-C3烷基；RII6与RII5有相同的含义，或当RII5是H时，它可以是苄基；RII1，RII2和RIII3可独立为氢，直链或如果可能的话支链的C1-C6烷基或直链或如果可能的话支链的C1-C6烷氧基，或Cl，F，Br；RII4是RIII或溴；其中RII1，RII4是氢和RII2和RII3是氯并在NH邻位上的化合物是优选的；RII5和RII6是H，X是O，及X1如对式Ia)化合物所定义；IIb)是2-氨基]-3-吡啶羧酸的残基且当有-COOH时，化合物被称为氟尼辛；组III)其中t＝1，u＝1和R是 其中R2a和R3a是H，直链或如果可能的话支链的，取代的或未取代的C1-C12烷基或烯丙基，条件是当二者之一为烯丙基时，另一为H；优选R2a是H，C1-C4烷基，R3a是H；R1a选自︵接下页︶ IIID)R1a对应下列式子 其中含义如下当R1a为如式(IV)中所定义的酮洛芬残基时RIII1是H，SRIII3其中RIII3含有1-4个C原子，直链或如果可能的话支链的；RIII2是H，羟基；优选的化合物是其中RIII1和RIII2是H，R3a是H，且R2a是甲基，X＝O的化合物；当R1a为如式(XXI)中所定义的卡洛芬残基时Rxxi0是H，直链或如果可能的话支链的含1-6个碳原子的烷基，C1-C6烷氧基羰基，其键连有C1-C6烷基，C1-C6羧基烷基，C1-C6链烷酰基，其任选取代有卤素，苄基或卤代苄基，苯甲酰基或卤代苯甲酰基；Rxxi是H，卤素，羟基，CN，任选地含有OH的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，乙酰基，苄基氧基，SRxxi2，其中Rxxi2是C1-C6烷基；C1-C3全氟烷基；含有OH的C1-C6羧基烷基，NO2，氨基；氨磺酰，具有C1-C6烷基的二烷基氨磺酰，或具有C1-C3烷基的二氟烷基磺酰基；Rxxi1是卤素，CN，含有一或多个羟基的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，乙酰基，乙酰氨基，苄基氧基，如上述定义的SRIII3，C1-C3全氟烷基，羟基，C1-C6羧基烷基，NO本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ａ－Ｘ↓［１］－Ｎ（Ｏ）ｚ的化合物的有机或无机盐，其中：ｚ是整数并且是１或２；Ａ＝Ｒ（ＣＯＸ↓［ｕ］）↓［ｔ］且其中ｔ是整数０或１；ｕ是０或１；Ｘ＝Ｏ，ＮＨ，ＮＲ↓［１ｃ］其中Ｒ↓［１ｃ］是直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基，＊＊＊（Ｂ）其中：ｎＩＸ是０和３之间的整数；ｎＩＩＸ是１和３之间的整数；Ｒ↓［ＴＩＸ］，Ｒ↓［ＴＩＸ’］，Ｒ↓［ＴＩＩＸ’］，Ｒ↓［ＴＩＩＸ’］，相同或各自不同，为Ｈ或直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；Ｙ是含有至少一个成盐的氮原子的环；优选Ｙ为杂环，饱和或不饱和的或芳香的，含有优选５或６个原子且含有至少一个或两个氮原子；Ｒ选自下列基团：组Ⅰ）其中ｔ＝１和ｕ＝１＊＊＊其中：Ｒ↓［１］是ＯＣＯＲ↓［３］；其中Ｒ↓［３］是甲基，乙基或直链或支链的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［５］烷基，或具有含５或６个原子的单环的杂环残基，它们可以是芳族的、部分或全部氢化的，含有一个或多个独立选自Ｏ，Ｎ和Ｓ的杂原子；Ｒ↓［２］是氢，羟基，卤素，直链或如果可能的话支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，直链或如果可能的话支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，直链或如果可能的话支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］全氟烷基，例如三氟甲基；硝基，氨基，单－或二－（Ｃ↓［１－４］）烷基氨基；ｎＩ是整数０或１；组Ⅱ）其中ｔ＝１，ｕ＝１＊＊＊其中：Ｒ↓［ＩＩ５］是Ｈ，直链或如果可能的话支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基；Ｒ↓［ＩＩ６］与Ｒ↓［ＩＩ５］有相同的含义，或当Ｒ↓［ＩＩ５］是Ｈ时，它可以是苄基；Ｒ↓［ＩＩ１］，Ｒ↓［ＩＩ２］和Ｒ↓［ＩＩＩ３］可独立为，直链或如果可能的话支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或直链或如果可能的话支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，或Ｃｌ，Ｆ，Ｂｒ；Ｒ↓［ＩＩ４］是Ｒ↓［ＩＩ１］或溴；组Ⅲ）其中ｔ＝１，ｕ＝１和Ｒ是＊＊＊其中：Ｒ↓［２ａ］和Ｒ↓［３ａ］是Ｈ，直链或如果可能的话支链的，取代的或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基或烯丙基，条件是当二者之一为烯丙基时，另一为Ｈ；优选Ｒ↓［２ａ］是Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｒ↓［３ａ］是Ｈ；Ｒ↓［１ａ］选自＊＊＊ⅢＤ）Ｒ↓［１ａ］对应下列式子：＊＊＊其中含义如下：－当Ｒ↓［１ａ］为如式（Ⅳ）中所定义的酮洛芬残基时：Ｒ↓［ＩＩＩ１］是Ｈ，ＳＲ↓［ＩＩＩ３］，其中Ｒ↓［ＩＩＩ３］含有１－４个Ｃ原子，直链或如果可能的话支链的；Ｒ↓［ＩＩＩ２…。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：F贝内迪尼，P德尔索达托，
申请(专利权)人：尼科克斯公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]