用于治疗血栓形成的硼酸多价金属盐制造技术

本发明专利技术提供了药物可接受的二价金属和有机硼酸药物盐。这种金属例如是钙，镁和锌。有机硼酸药物可以是硼酸肽蛋白酶抑制剂。所述盐可以配制在口服剂量形式中。所述盐用于制备治疗血栓形成的口服药物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及得自有机硼酸的药物学有用的产物。本专利技术还涉及前述一类产物中的各成员的应用，涉及其配制、其制备、其合成中间体及涉及其它主题。本专利技术进一步涉及含有所述产物的口服药物制剂。
技术介绍
硼酸化合物这些年来已经知道硼酸(boronic acid)化合物及其衍生物例如酯具有生物学活性，特别是作为蛋白酶抑制剂或底物。例如，Koehler等，Biochemistry 102477，1971报道了2-苯乙烷硼酸在毫摩尔水平抑制丝氨酸蛋白酶胰凝乳蛋白酶。Phillip等，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 68478-480，1971报道了芳基硼酸(苯基硼酸、间硝基-苯基硼酸、间氨基苯基硼酸、间溴苯基硼酸)对胰凝乳蛋白酶和枯草杆菌蛋白酶的抑制。Seufer-Wasserthal等，Biorg.Med.Chem.2(1)35-48，1994描述了多种硼酸，尤其由Cl、Br、CH3、H2N、MeO等取代的苯基硼酸对枯草杆菌蛋白酶Carisberg抑制的研究。在描述蛋白酶的抑制剂或底物中，P1、P2、P3等是指易断裂的肽键的氨基末端的底物或抑制剂残基，S1、S2、S3等是指根据Schechter，I.andBerger，A.On the Size of the Active Site in Proteases，Biochem.Biophys.Res.Comm.，27157-162，1967所述关连蛋白酶的相应亚位点。在凝血酶中，S1结合位点或“特异性口袋”是指所述酶中的裂缝，同时S2和S3结合亚位点(也分别称为近端和远端疏水性口袋)是疏水性的，而且例如分别与Pro和(R)-Phe强有力地反应。对丝氨酸蛋白酶抑制剂的药物学研究已经从简单的芳基硼酸转移至硼酸肽(boropeptide)，即含有α-氨基羧酸的硼酸类似物的肽。所述硼酸可以是衍生的，通常形成一种酯。Shenvi(EP-A-145441和US 4499082)揭示了含有具有中性侧链的一种α-氨基硼酸的肽是弹性蛋白酶的有效抑制剂，随后有许多关于丝氨酸蛋白酶的硼酸肽抑制剂的专利出版物。特别地，已经报道了如下酶的紧密结合的硼酸抑制剂弹性蛋白酶(Ki，0.25nM)、胰凝乳蛋白酶(Ki，0.25nM)、组织蛋白酶G(Ki，21nM)、α-裂解蛋白酶(Ki，0.25nM)、IV型二肽基(dipeptidyl)氨基肽酶(Ki，16pM)及更最近的凝血酶(Ac-D-Phe-Pro-boroArg-OH(DuP 714，初始Ki 1.2nM)。Claeson等(US 5574014等)及Kakkar等(WO 92/07869及同族专利包括US 5648338)揭示了具有中性C末端侧链例如烷基或烷氧基烷基侧链的凝血酶抑制剂。WO 96/25427揭示了对Kakkar等所述化合物的修饰，针对肽基丝氨酸蛋白酶抑制剂进行，其中P2-P1天然肽键由另一个键置换。非天然肽键例如可以是-CO2-、-CH2O-、-NHCO-、-CHYCH2-、-CH＝CH-、-CO(CH2)pCO-，其中p是1、2或3、-COCHY-、-CO2-CH2NH-、-CHY-NX-、-N(X)CH2-N(X)CO-、-CH＝C(CN)CO-、-CH(OH)-NH-、-CH(CN)-NH-、-CH(OH)-CH2-或-NH-CHOH-，其中X是H或氨基保护基，Y是H或卤素，尤其是F。特殊的非天然肽键是-CO2-或-CH2O-。Metternich(EP 471651及US 5288707，后一专利被转让给TrigenLimited)揭示了Phe-Pro-BoroArg硼酸肽的变体，其中P3 Phe由一个非天然的疏水性氨基酸如三甲基甲硅烷丙氨酸、对-叔丁基-联苯基-甲硅氧基甲基-苯丙氨酸或者对-羟甲基苯丙氨酸置换，P1侧链可以是中性的(烷氧基烷基、烷基硫代烷基或三甲基甲硅烷基烷基)。Fevig J M et al Bioorg.Med.Chem.8301-306及Rupin A et al Thromb.Haemost.78(4)1221-1227，1997描述了N-取代的甘氨酸对硼酸三肽凝血酶抑制剂的P2 Pro残基的置换，也见于US 5,585,360所述(de Nanteuil et al)。Amparo(WO 96/20698及同族专利包括US 5698538)揭示了结构为芳基-接头-Boro(Aa)的肽模拟物，其中Boro(Aa)可以是具有非碱性侧链的一个氨基硼酸残基，例如BoroMpg。所述接头是化学式为-(CH2)mCONR-(其中m是0-8，R是H或某些有机基团)的化合物或其类似物，其中肽键-CONR-由-CSNR-、-SO2NR-、-CO2-、-C(S)O-或-SO2O-置换。芳基是由1、2或3个选自一个特定基团的基团取代的苯基、萘基或联苯基。最典型地，这些化合物是结构为芳基-(CH2)n-CONH-CHR2-BY1Y2的化合物，其中R2例如是上述中性侧链，n是0或1。非肽硼酸盐已经被提议在去污剂组合物中作为蛋白酶抑制剂。WO92/19707和WO 95/12655报道了芳基硼酸盐可以在去污剂组合物中用作蛋白酶抑制剂。WO 92/19707揭示了由氢键结合基团尤其乙酰氨基(-NHCOCH3)、磺酰氨基(sufonamido)(-NHSO2CH3)和烷基氨基取代硼酸盐基团的化合物。WO 95/12655教导正位取代的化合物是优异的。硼酸盐酶抑制剂具有广泛应用，从去污剂至细菌孢子形成抑制剂再至医药品中。在制药学领域，有描述丝氨酸蛋白酶例如凝血酶、因子Xa、激肽释放酶、弹性蛋白酶、纤溶酶以及其它丝氨酸蛋白酶如脯氨酰肽链内切酶和Ig AI蛋白酶的硼酸盐抑制剂的专利文献。凝血酶是凝血途径中最后的蛋白酶，作用是从纤维蛋白原的每个分子中水解四种小肽，因此使其聚合位点去保护。线性纤维蛋白聚合物一旦形成就可以通过由凝血酶激活的因子XIIIa而交联。另外，凝血酶是血小板的强力激活剂，凝血酶作用于血小板上的特定受体。凝血酶还通过激活因子V和VIII而加强其自身产生。丝氨酸蛋白酶的其它氨基硼酸盐或硼酸肽抑制剂或底物如以下文献所述·US 4935493·EP 341661 ·WO 94/25049·WO 95/09859·WO 96/12499·WO 96/20689·Lee S-L et al，Biochemistry 3613180-13186，1997·Dominguez C et al，Bioorg.Med.Chem.Lett.779-84，1997·EP 471651·WO 94/20526·WO 95/20603·WO 97/05161·US 4450105·US 5106948·US 5169841. 丙型肝炎病毒蛋白酶的肽硼酸抑制剂在WO 01/02424中描述。Matteson D S Chem.Rev.891535-1551，1989回顾了α-卤素硼酸酯(halo boronic esters)作为中间体与其它物质在合成氨基硼酸及其衍生物中的应用。Matteson描述了频哪醇硼酸酯在非手性合成中的应用，及蒎二醇(pinanediol)硼酸酯在手性控制中的应用，包括在氨基和酰本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物学可接受的多价金属与凝血酶的一种有机硼酸抑制剂的盐，所述凝血酶的有机硼酸抑制剂具有与疏水性凝血酶Ｓ２／Ｓ３结合基团连接的中性凝血酶Ｓ１结合基团。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：戴维乔纳森玛奇，马克多尔曼，索菲玛丽库姆马泽勒，约翰约瑟夫戴德曼，安东尼詹姆斯肯尼迪，桑贾伊库马尔卡卡尔，苏雷什巴布巴伊沙赫瓦拉，奥利弗韦姆潘尼阿诺德鲍彻，阿明瓦尔特，阿尔弗雷德奥尔布里希，迪特尔克里默，安德烈亚马里亚特蕾西娅魏兰魏贝尔，
申请(专利权)人：特里根有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]