氨基甲酸酯的生产方法技术

本发明专利技术公开了（３Ｓ’）－四氢化－３－呋喃基Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ）－３－（４－氨基－Ｎ－异丁基苯磺酰胺）－１－苯甲基－２－羟丙基］氨基甲酸酯（简称氨基甲酸酯）或安普钠伟生产方法，旨在提供价格较低，原材料容易得到，又减少需要高度防护的试剂，产品易于分离纯化的抗爱滋病病毒药物：上述氨基甲酸酯的生产方法。该方法有以下步骤：生产中间体（１）；生产中间体（２）；生产中间体（３）；生产中间体（４）；生产最终产物；其特征在于：１）起始原材料采用异丁氧酰氨基－苯基丙氨酸；２）中间体（２）和最终产物均由镍粉做氢化催化剂；３）中间体（３）３－Ｎ－异丁氧酰氨基－３－（４－硝基－Ｎ－异丁基苯磺酰胺）－１－苯甲基－２－丙醇的合成时采用二氯乙烷和水两相反应，采用碳酸氢钠做试剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及治疗爱滋病的已知药物安普钠伟的新的生产方法，更具体地说涉及到(3S’)-四氢化-3-呋喃基N-氨基甲酸酯或简称氨基甲酸酯的新的生产方法。
技术介绍
目前，全球爱滋病人和病毒携带者中大多数集中在非洲地区，但欧亚大陆是一个不可忽略的区域。因为它拥有的人口占世界人口总数的一半以上，其中中国、印度和俄罗斯尤为重要。据资料报导，爱滋病正在这三个国家快速传播。联合国爱滋病规划署认为，2001年，俄罗斯爱滋病感染者为70万人，印度为400万人。中国卫生部估算2002年爱滋病病毒感染者为100万人，而且，感染者比例每年按约20％-30％的幅度增加。到2010年中国感染爱滋病病毒的人数将达到1000万人。目前，在中国几乎没有国产的抗爱滋病病毒药品，除东北制药总厂的齐多夫定外，抗爱滋病病毒药物完全依赖进口，故开发抗爱滋病病毒药品很有前景。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有技术中的不足，提供一种使用价格较低的起始化合物，降低生产成本，使用价廉和容易得到的反应试剂和容易控制的反应方法，用较低的生产成本得到高质量的中间体和最终产品，减少氯化溶剂的使用，并去除需要高度防护的试剂，产品易于分离纯化的抗爱滋病病毒药物上述氨基甲酸酯的新生产方法。本专利技术的抗爱滋病药物安普钠伟，其英文名为Amprenavir，商品名为Agenerase，化学名称为(3S’)-tetrahydro-3-furylN-carbamate；其相应的中文化学名称为(3S’)-四氢化-3-呋喃基N-氨基甲酸酯，是(3S)和(1S，2R)的光学异构体，其分子式为C25H35N3O6S，分子量为505.64。安普钠伟是一种白色至乳白色的固体，溶解度为0.04mg/ml(在水中，摄氏25度时)。安普钠伟口服胶囊有两种规格50mg和150mg(毫克)。胶囊自身呈黑红色。每150毫克胶囊含109国际单位(IU)的维生素E，成人用量中含有1744国际单位的维生素E。安普钠伟抗爱滋病的作用原理它是HIV-1蛋白酶抑止剂，结合于HIV-1蛋白酶的活性部位，使其合成出不具感染性的病毒颗粒。体外抗病毒活性急性和慢性感染的淋巴细胞(MT-4CEM-CCRF和H9)及外固淋巴细胞被用来评价安普钠伟的体外抗HIV-1IIIB病毒活性，其百分之五十抑制浓度(IC50)为0.012-0.08μM(急性感染)，慢性感染的结果为0.41μM(1μM＝0.50mcg/ml).当与abacavir，zidovudine，didanosine及saquinavir等合用时，其作用明显增强；与其它的抗HIV-1蛋白酶药物indinavir，nelfinavir及ritomavir合用时，其抗病毒活性亦呈正性协同作用。但这些协同作用还没有在临床测试。耐药性体外测试证实HIV-1能降低自身的敏感性，而临床病人服用亦证实此点。服药病人的采样基因分析发现HIV-1蛋白酶基因突变于氨基酸序列的V32I，M46I/L，I47V，I50V，I54L/M和I84V等。目前这些与服药相关的HIV-1突变正在研究中。交叉耐药性不同程度的交叉耐药性在多种HIV-1蛋白酶抑止剂中已观察到。临床药理(1)吸收和生物利用度单剂量口服后1-2小时血药浓度达峰值，吸收很快。单次服用150和1200毫克本专利技术制备方法化学反应示意图 本专利技术的上述氨基甲酸酯(即药物的活性成分)的生产方法，通过以下技术方案实现的一种(3S’)-四氢化-3-呋喃基N-，该方法有以下步骤1)中间体13-N-异丁氧酰氨基-3-苯基-1-硝基-2-丙醇的合成；2)中间体23-N-异丁氧酰氨基-3-苯基-1-氨基-2-丙醇的合成；3)中间体33-N-异丁氧酰氨基-3-(4-硝基-N-异丁基苯磺酰胺)-1-苯甲基-2-丙醇的合成；4)、中间体4(3S’)-四氢化-3-呋喃基N-氨基甲酸酯的合成；5)、最终产物的合成；其特征在于1)起始原材料采用N-异丁氧酰氨基-苯基丙氨酸；经由苄基氯的水相反应生成N-异丁氧酰氨基-苯基丙氨酸苄基酯；2)中间体(2)和最终产物均由镍粉做氢化催化剂；3)中间体(3)3-N-异丁氧酰氨基-3-(4-硝基-N-异丁基苯磺酰胺)-1-苯甲基-2-丙醇的合成时采用二氯乙烷和水两相反应，采用碳酸氢钠做试剂。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是1、起始原材料价格较低，虽然中间体2的产率略低，但其纯度与现有技术的相同第一个反应的起始原材料采用N-异丁氧酰氨基苯基丙氨酸，而现有方法起始化合物为叔丁氧基酰氨氯苯丁醇，该起始原材料价格比现有方法起始化合物的价格要低；2、由于在中间体3的合成时采用了二氯乙烷和水两相反应，并该专利技术采用碳酸氢钠做试剂，代替三乙胺，三乙胺不仅价格偏高，而且在使用中，操作人员需要特殊防护，可部分去除需要高度防护的试剂；3、在中间体4呋喃酰胺的合成时采用了羰基二咪唑做试剂，去除了需要高度防护的三乙胺试剂，而且产品易于分离纯化。具体实施例方式下面对本专利技术作进一步的描述。实施例1中间体1的制备3-N-异丁氧酰氨基-3-苯基-2-酮基-1-硝基丙烷在氮气保护下，在装置了回流冷凝管的3升三口烧瓶中，加入300毫升蒸馏水和55.3克0.4摩尔的碳酸钾，再加入26.5克0.1摩尔的N-异丁氧酰氨基-苯基丙氨酸，搅拌成溶液后，加入15克0.12摩尔的苄基氯，将水溶液加热回流五小时，然后冷却至室温。过滤收集结晶析出的固体，水洗后干燥。干燥后的固体溶解在400毫升的四氢呋喃中并在冰水浴中冷却。在另一个氮气保护的烧瓶中，将13.5克0.12摩尔的叔丁醇钾和200毫升四氢呋喃相混合，混合液在冰水浴中冷却。将6毫升0.11摩尔的硝基甲烷在搅拌中滴加到混合液中，然后在冰水浴中搅拌2小时。将冷却的硝基甲烷钾的四氢呋喃溶液缓慢滴加到活化后的N-异丁氧酰氨基-苯基酸苄基酯的四氢呋喃溶液中。然后在冷却中搅拌4到8小时。在反应结束后，用冷却的10％的盐酸溶液缓慢的加入到反应液中，同时将反应液温度控制在10℃左右；加入的盐酸量要将反应液的pH值调控在2和4之间。然后蒸馏除去有机液，过滤收集析出的固体，水洗后干燥得到粗产物3-N-异丁氧酰氨基-3-苯基-2-酮基-1-硝基丙烷。产率约为85％。3-N-异丁氧酰氨基-3-苯基-1-硝基-2-丙醇中间体1在放置在冰水浴中的烧瓶内，将10克0.2摩尔的3-N-异丁氧酰氨基-3-苯基-2-酮基-1-硝基丙烷溶解在200毫升的甲醇中，然后用冰水浴中冷却到0度。将7.6克0.2摩尔的硼氢化钠分小批量加入冷却的溶液中，反应8到10小时。在反应结束后，用冷却的5％的盐酸溶液缓慢的加入到反应液中，同时将反应液温度控制在10℃左右；加入的盐酸量要将反应液的pH值调控在2和4之间。然后蒸馏除去有机液，得到的固体溶解在200毫升乙酸乙酯和200毫升水的混合液中。分离除去水相，有机相有机溶液用水洗3次。静置分层除去水相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去固体。滤液蒸馏除去乙酸乙酯，所得固体再用乙酸乙酯和己烷的混合液重结晶，过滤收集所得的固体，经干燥后即为3-N-异丁氧酰氨基-3-苯基-1-硝基-2-丙醇。产率约为65％，98％ee。实施例2中间体2的制备3-N-异丁氧酰氨基-3-苯基-1-氨基-2-丙醇中间体2在氢化反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种（３Ｓ’）－四氢化－３－呋喃基Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ）－３－（４－氨基－Ｎ－异丁基苯磺酰胺）－１－苯甲基－２－羟丙基］氨基甲酸酯的生产方法，该方法有以下步骤：１）中间体（１）３－Ｎ－异丁氧酰氨基－３－苯基－１－硝基－２－丙醇的合成；２）中间体（２）３－Ｎ－异丁氧酰氨基－３－苯基－１－氨基－２－丙醇的合成；３）中间体（３）３－Ｎ－异丁氧酰氨基－３－（４－硝基－Ｎ－异丁基苯磺酰胺）－１－苯甲基－２－丙醇的合成；４）、中间体（４）（３Ｓ’）－四氢化－３－呋喃基Ｎ－［（１Ｓ，２Ｒ）－３－（４－硝基－Ｎ－异丁基苯磺酰胺）－１－苯甲基－２－羟丙基］氨基甲酸酯的合成；５）、最终产物的合成；其特征在于：１）起始原材料采用Ｎ－异丁氧酰氨基－苯基丙氨酸；经由苄基氯的水相反应生成Ｎ－异丁氧酰氨基－苯基丙氨酸苄基酯；２）中间体（２）和最终产物均由镍粉做氢化催化剂；３）中间体（３）３－Ｎ－异丁氧酰氨基－３－（４－硝基－Ｎ－异丁基苯磺酰胺）－１－苯甲基－２－丙醇的合成时采用二氯乙烷和水两相反应，采用碳酸氢钠做试剂。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘峰岳，
申请(专利权)人：刘峰岳，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]