一种4-五氟化硫苯酚类化合物及制备方法以及五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种4-五氟化硫苯酚类化合物及制备方法以及五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备方法，本发明专利技术以五氟化硫苯酚为原料经过多步合成多种取代基五氟化硫水杨醛，进而在此基础合成五氟化硫取代苯并吡喃类化合物。该方法简便，成本低，克服了目前五氟化硫苯酚类型少，无法满足合成多种五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的缺点，具有广泛的工业应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制备领域，涉及一种4-五氟化硫苯酚类化合物及制备方法以及五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备方法。
技术介绍
炎症是危害人类健康，影响人类生活质量的常见、多发疾病。最常见的为关节炎类疾病，目前在全世界约有3.55亿关节炎类患者。我国关节炎患者估计约1亿且每年在不断增加。因此，抗炎止痛药物的研发具有非常重要的意义。传统非甾体抗炎药包括布洛芬、双氯芬酸等，是治疗关节炎类的主要药物。但此类药物在发挥止痛抗炎作用的同时，也带来了多种严重的消化道不良反应及并发症，如上腹不适、溃疡、消化道出血、穿孔和肠梗阻等。环氧化酶(COX)是非甾体抗炎药的主要靶点，COX有两种异构体，COX-1和COX-2。虽然这两种异构体在结构上有60％的同源性，但它们在组织细胞中的分布不同，生物功能也不同。COX-1存在于正常组织中，催化合成PGE2和PGI2，具有细胞稳定和细胞保护的作用，COX-2则是一种细胞因子诱导性的，它只存在于受损伤的组织中。COX-2催化合成的前列素是致炎性的，具有致炎致痛的作用。多数学者认为，传统非甾体抗炎药同时抑制COX-1和COX-2，对COX-1的抑制导致了多种严重的消化道不良反应及并发症。因此，寻找选择性抑制COX-2的抑制剂成为研发的主要方向。昔布类非甾体抗炎药如塞莱昔布(Celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)正是这一类选择性抑制COX-2的代表。它们能选择性抑制COX-2，而不作用于COX-1，在发挥抗炎作用的同时，最大程度减少肠道副作用。但它们也存在不足，如罗非昔布被确定会导致心血管危险而遭到全球撤回。塞莱考昔因对部分患者也会存在心血管风险而被要求慎重使用。虽然昔布类药物的心血管风险给COX-2抑制类非甾体抗炎药带来了影响，但多数研究认为，对于COX-2抑制类药物，其化学结构不同，其安全性也是完全不同，有的COX-2抑制类药物甚至对心血管还有潜在的保护作用。目前，全球有大约几亿人在服用非甾体类抗炎药，而COX-2抑制剂是其中的重要组成部分。COX-2家族尽管出现了有严重不良反应的“坏小子”，但它们还是为缓解患者的病情发挥了巨大的作用，而且目前还没发现有更好的替代药物。因此，COX-2抑制剂的研发仍然是抗炎止痛药物的重要方向。五氟化硫取代苯并吡喃类化合物，是从双芳基杂环昔布类化合物分化而来，具有与双芳基杂环昔布类化合物相同的药效和选择性，即具有选择性的抑制COX-2酶的作用，其结构式如下CN104860914A公开了以五氟化硫苯酚为原料，直接邻位醛基化进而五氟化硫取代苯并吡喃类化合物，或者经过多步合成，在邻位上溴后，再邻位醛基化，进而合成五氟化硫取代苯并吡喃类化合物及其手性化合物，其公开了以下几种五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的合成路线：此类化合物合成难点在于，满足合成条件并且可获得的具有其他位取代基的五氟化硫苯酚类化合物非常少，目前满足合成条件并且可获得的原料只有五氟化硫苯酚，需要自己对五氟化硫苯酚进行构建，合成出新型多种取代基的五氟化硫苯酚进而得到多种取代基的五氟化硫水杨醛，最后以此为基础合成五氟化硫取代苯并吡喃类化合物及其手性结构。因此，在本领域中仍需要对五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的合成方法进行开发。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种4-五氟化硫苯酚类化合物及制备方法以及五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备方法。为达此目的，本专利技术采用以下技术方案：第一方面，本专利技术提供了一种4-五氟化硫苯酚类化合物，所述化合物具有如下式II所示的结构：其中，R1选自氢、C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任意一种。第二方面，本专利技术提供了式II所示4-五氟化硫苯酚类化合物的制备方法，所述制备方法为：化合物I与硼氢化钠或格式试剂反应得到化合物II，反应式如下：其中，R1选自氢、C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任意一种；优选地，以4-五氟化硫苯酚为原料制备得到所述化合物I，其制备方法为：4-五氟化硫苯酚与六亚甲基四胺在酸液中反应得到化合物I，反应式如下：优选地，所述酸液为多聚磷酸、冰醋酸或三氟乙酸中的任意一种或至少两种的组合，优选三氟乙酸。优选地，所述4-五氟化硫苯酚与六亚甲基四胺的摩尔比为1:1.2～1:2，例如1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9或1:2，优选1:1.5。优选地，相对于1g4-五氟化硫苯酚，所述酸液的用量为5～15mL，例如5mL、6mL、7mL、8mL、9mL、10mL、11mL、12mL、13mL、14mL或15mL。优选地，所述4-五氟化硫苯酚与六亚甲基四胺在酸液中反应的温度为70～90℃，例如70℃、73℃、75℃、78℃、80℃、82℃、85℃、88℃或90℃，优选80℃。优选地，所述4-五氟化硫苯酚与六亚甲基四胺在酸液中反应的时间为5～24小时，例如5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时，优选12～18小时。在本专利技术中，步骤(2)所述格式试剂的分子式为R3MgX，R3为C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任意一种，X为卤素，优选为氯或溴。优选地，步骤(2)所述格式试剂为甲基格式试剂(即CH3MgX)或乙基格式试剂(即CH3CH2MgX)，进一步优选为甲基溴化镁或乙基溴化镁。当步骤(2)是利用化合物I与格式试剂反应得到化合物II时，R1＝R2，即化合物II中的R1基团即为来自于格式试剂中的R2基团，当步骤(2)是利用化合物I与硼氢化钠反应得到化合物II时，R1为氢。优选地，所述化合物I与硼氢化钠或格式试剂的摩尔比为1:2～4，例如1:2、1:2.2、1:2.5、1:2.8、1:3、1:3.2、1:3.5、1:3.8或1:4，优选为1:4。优选地所述化合物I与硼氢化钠或格式试剂反应的溶剂为C1～C4醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇，优选乙醇。优选地，相对于1g化合物I，所述溶剂的用量为10～20mL，例如10mL、11mL、12mL、13mL、14mL、15mL、16mL、17mL、18mL、19mL或20mL。优选地，所述化合物I与硼氢化钠或格式试剂的反应在回流条件下进行。优选地，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种4‑五氟化硫苯酚类化合物，其特征在于，所述化合物具有如下式II所示的结构：其中，R1选自氢、C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任意一种。

【技术特征摘要】
1.一种4-五氟化硫苯酚类化合物，其特征在于，所述化合物具有如下式II
所示的结构：
其中，R1选自氢、C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任
意一种。
2.根据权利要求1所述的4-五氟化硫苯酚类化合物的制备方法，其特征在
于，所述制备方法为：化合物I与硼氢化钠或格式试剂反应得到化合物II，反
应式如下：
其中，R1选自氢、C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任
意一种；
优选地，以4-五氟化硫苯酚为原料制备得到所述化合物I，其制备方法为：
4-五氟化硫苯酚与六亚甲基四胺在酸液中反应得到化合物I，反应式如下：
优选地，所述酸液为多聚磷酸、冰醋酸或三氟乙酸中的任意一种或至少两
种的组合，优选三氟乙酸；
优选地，所述4-五氟化硫苯酚与六亚甲基四胺的摩尔比为1:1.2～1:2，优选
1:1.5；
优选地，相对于1g4-五氟化硫苯酚，所述酸液的用量为5～15mL；
优选地，所述4-五氟化硫苯酚与六亚甲基四胺在酸液中反应的温度为70～
90℃，优选80℃；
优选地，所述4-五氟化硫苯酚与六亚甲基四胺在酸液中反应的时间为5～
24小时，优选12～18小时；
优选地，所述格式试剂的分子式为R3MgX，R3为C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任意一种，X为卤素；
优选地，所述格式试剂为甲基格式试剂或乙基格式试剂，进一步优选为甲
基溴化镁或乙基溴化镁；
优选地，所述化合物I与硼氢化钠或格式试剂的摩尔比为1:2～4，优选为
1:4；
优选地，所述化合物I与硼氢化钠或格式试剂反应的溶剂为C1～C4醇，优
选乙醇；
优选地，相对于1g化合物I，所述溶剂的用量为10～20mL；
优选地，所述化合物I与硼氢化钠或格式试剂的反应在回流条件下进行；
优选地，所述化合物I与硼氢化钠或格式试剂反应的时间为1～5小时。
3.一种4-五氟化硫苯酚类化合物，其特征在于，所述化合物具有如下式
III(b)所示的结构：
其中R1选自氢、C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任意
一种，R2为卤素。
4.根据权利要求3所述的4-五氟化硫苯酚类化合物的制备方法，其特征在
于，所述方法为：化合物II与卤化试剂反应得到化合物III(b)，反应式如下：
其中，R1选自氢、C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任
意一种，R2为卤素。
优选地，所述卤化试剂为N-氯代丁二酰亚胺和/或N-溴代丁二酰亚胺；
优选地，所述化合物II与卤化试剂的摩尔比为1:2～4；
优选地，所述反应的温度为60～100℃；
优选地，所述反应的时间为8～24小时。
5.一种五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备方法，其特征在于，所述方
法包括以下步骤：
(1)化合物II与氯甲酸酯反应，而后与硼氢化钠反应得到化合物III(a)，
反应式如下：
(2)化合物III(a)与六亚甲基四胺在酸液中反应得到化合物IV，反应式如
下：
(3)化合物IV与4,4,4-三氟巴豆酸乙酯、弱碱在溶剂中反应得到化合物V，
反应式如下：
(4)化合物V用碱水解，而后用酸中和，得到产物VI，反应式如下：
其中，R1和R独立地选自氢、C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任意一种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述氯甲酸
酯为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯或氯甲酸丁酯中的任意一种或至少
两种的组合，优选氯甲酸乙酯；
优选地，步骤(1)所述化合物II与氯甲酸酯的摩尔比为1:2～3；
优选地，步骤(1)所述化合物II与硼氢化钠的摩尔比为1:8～10；
优选地，步骤(1)所述化合物II与氯甲酸酯的反应所用溶剂为二氯甲烷和
/或三氯甲烷；
优选地，步骤(1)所述化合物II与氯甲酸酯的反应在弱碱性物质存在下进
行；
优选地，所述弱碱性物质为三乙胺、碳酸钾、碳酸铯或氟化铯中的任意一
种或至少两种的组合，优选三乙胺；
优选地，所述化合物II与弱碱性物质摩尔比为1:2～10，优选1:6；
优选地，步骤(1)所述化合物II与氯甲酸酯反应的温度为0～30℃；
优选地，步骤(1)所述化合物II与氯甲酸酯反应的时间为1-5小时；
优选地，步骤(1)所述与硼氢化钠反应的温度为0-30℃；
优选地，步骤(1)所述与硼氢化钠反应的时间为1-5小时；
优选地，步骤(2)所述酸液为三氟乙酸、多聚磷酸或冰醋酸中的任意一种
或至少两种的组合，优选三氟乙酸；
优选地，步骤(2)所述化合物III(a)与六亚甲基四胺的摩尔比为1:1.2～2，
优选1:1.7；
优选地，相对于1g化合物III(a)，步骤(2)所述酸液的用量为10～30mL；
优选地，步骤(2)所述反应的温度为60～100℃，优选80℃；
优选地，步骤(2)所述反应的时间为8-48小时，优选12-18小时；
优选地，步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：张艳梅，约翰·J·泰勒，王贻灿，何创，关建通，林勇杰，米琦·托特雷拉，
申请(专利权)人：中国科学院广州生物医药与健康研究院，
类型：发明
国别省市：广东;44