本发明专利技术提供式Ⅰ的化合物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［４１］～Ｒ↑［４６］、Ａ、Ｂ和Ｇ具有如说明书中给出的含义，所述化合物可用于预防和治疗心律不齐，特别是房性和室性心律不齐。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的药学上有用的化合物，特别是可用于治疗心律不齐的化合物。
技术介绍
心律不齐可以被定义为心脏搏动速率、规律性或起源部位的反常，或被定义为导致非正常的激活顺序的传导紊乱。临床上，通过假定起源的位置来对心律不齐进行分类(即室上心律不齐，包括房性和房室心律不齐，和室性心律不齐)和/或通过速率来对心律不齐进行分类(即，慢速性心律不齐(慢的)和快速性心律不齐(快的))。在心律不齐的治疗中，使用传统抗心律不齐药物(其主要通过降低传导速度来发挥作用(I类抗心律不齐药物))在临床试验中的负面结果(参阅例如New England Journal of Medicine，321，406(1989)报道的Cardiac Arrhythmia Suppression Trial(CAST)结果)，促使开发一些选择性延迟心脏再极化并因此延迟QT间隔的化合物。III类抗心律不齐药物可被定义为延长跨膜动作电位持续期限(其可以是由向外的K+离子流的阻滞引起的，或者是由向内的离子电流的增加引起的)和不应性，且不影响心脏的传导的药物。迄今为止已知的药物通过延迟再极化(III类或其它)的重要不足之一在于它们均显示出被称为尖端扭转型室性心动过速(torsades depoindes)的促心律不齐作用(proarrhythmia)的独特形式，这有时可能是致命的。从安全性的角度出发，这种现象(在服用非心脏药物，例如吩噻嗪、三环抗忧郁药、抗组胺剂和抗生素时，也导致显示出同样的现象)的最小化是提供有效的抗心律不齐药物时所需要解决的一个关键问题。在国际专利申请WO 91/07405和WO 99/31100、欧洲专利申请306871、308 843和655 228以及US专利3,962,449、4,556,662、4,550,112、4,459,301和5,468,858，以及期刊论文，尤其包括，J.Med.Chem.39，2559，(1996)，Pharmacol.Res.，24，149(1991)，Circulation，90，2032(1994)和Anal.Sci.9，429，(1993)中已经公开了基于双哌啶(bispidine)类(3，7-二氮杂双环壬烷类)的抗心律不齐药物。在Chem.Ber.，96，2872(1963)中公开了作为新奇的化学制品的某些氧杂双哌啶(oxabispidine)化合物。在WO 01/28992中公开某些其他氧杂双哌啶化合物在治疗心律不齐中的用途。在WO 02/28863、WO02/28864、WO 02/83690和WO 02/83691中公开了制备这些氧杂双哌啶化合物的方法。但是在上述任何文献中并未公开或暗示下述定义的式I的氧杂双哌啶化合物。我们惊讶地发现一组新的基于氧杂双哌啶的化合物显示出电生理学的活性，并因此被期待用于心律不齐的治疗。该新的基于氧杂双哌啶的化合物与现有技术相比具有有利的特性，例如增强的效力、增强的选择性，和/或减少的总清除率。这些有利的特性可以通过降低日常临床剂量、延长作用时间和/或改善副作用的方式而使这些化合物作为药剂的应用显得尤为突出。
技术实现思路
本专利技术提供了式I化合物， 其中R1表示C1-12烷基(该烷基任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、芳基、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、-N(R6)R5c、-C(O)XR7、-C(O)N(R8a)R5d、-OC(O)N(R8b)R5e、-S(O)2R9a、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d的基团取代)或R1表示-C(O)XR7，-C(O)N(R8a)R5d或-S(O)2R9a；R5a～R5c当在此使用时各自独立地表示H、C1-6烷基(后一基团任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、芳基、芳氧基、Het2、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d的取代基取代)、芳基或Het3，或R5d或R5c分别与R8a或R8b一起可表示C3-6亚烷基(该亚烷基任选被O原子间断和/或任选被一个或多个C1-3烷基取代)；R6表示H、C1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、芳基、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d的取代基取代)、芳基、-C(O)R10a、-C(O)OR10b、-C(O)N(R10c)R10d或-S(O)2R10e；R10a～R10e独立地表示C1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的取代基取代)、芳基或R10a、R10c或R10d表示H；R7在当在此使用时各自独立地表示C1-12烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、芳基、C1-6烷氧基、Het4、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d的取代基取代)；R8a和R8b独立地表示H、C1-12烷基、C1-6烷氧基(后两个基团任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d的取代基取代)、-D-芳基、-D-芳氧基、-D-Het5、-D-N(H)C(O)R11a、-D-S(O)2R12a、-D-C(O)R11b、-D-C(O)OR12b、-D-C(O)N(R11c)R11d或R8a或R8b分别与R5d或R5e一起可表示C3-6亚烷基(该亚烷基任选被O原子间断和/或任选被一个或多个C1-3烷基取代)；R11a～R11d独立地表示H、C1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的取代基取代)、芳基或R11c和R11d一起表示C3-6亚烷基；R12a和R12b独立地表示C1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的取代基取代)或芳基；D当在此使用时各自独立地表示直接键或C1-6亚烷基；X表示O或S；R9a当在此使用时各自独立地表示C1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、芳基、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d的取代基取代)或芳基； R9b当在此使用时各自独立地表示H或C1-6烷基；R9c和R9d当在此使用时各自独立地表示C1-6烷基(任选被一个或多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、芳基和Het6的取代基取代)、芳基或Het7或R9c表示H；R2表示-S(O)2R3a、-C(O)OR3b、-C(O)R3c、-C(O)N(R3d)(R3e)或-S(O)2N(R3f)(R3g)；R3a～R3g独立地表示C1-6烷基(任选被一个或多个选自卤素、-E-芳基、-E-Het8、-C(O)R16a、-C(O)OR16b和-C(O)N(R16c)R16d的取代基取代)、芳基或Het9，或R3c和R3d～R3g独立地表示H；R16a～R16d当在此使用时各自独立地表示H、C1-6烷基(任选被一个或多个选自卤素、芳基和Het10的取代基取代)、芳基、Het11，或R16c和R16d一起表示任选被O原子间断的C3-6亚烷基；E当在此使用时各自独立地表示直接键或C1-4亚烷基；Het1～Het11独立地表示包含一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的五～十二员杂环基，本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ的化合物，＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↑［１］表示Ｃ↓［１－１２］烷基（该烷基任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、芳基、Ｈｅｔ↑［１］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［５ａ］、－ＯＲ↑［５ｂ］、－Ｎ（Ｒ↑［６］）Ｒ↑［５ｃ］、－Ｃ（Ｏ） ＸＲ↑［７］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［８ａ］）Ｒ↑［５ｄ］、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［８ｂ］）Ｒ↑［５ｅ］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［９ａ］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［９ｂ］）Ｒ↑［９ｃ］和－Ｎ（Ｒ↑［９ｂ］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［９ｄ］的基团取代）或Ｒ↑［１］表示－Ｃ（Ｏ）ＸＲ↑［７］，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［８ａ］）Ｒ↑［５ｄ］或－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［９ａ］；Ｒ↑［５ａ］～Ｒ↑［５ｅ］当在此使用时各自独立地表示Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基（后一基团任选被一个或多个选自－ＯＨ、卤素 、氰基、硝基、芳基、芳氧基、Ｈｅｔ↑［２］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［９ｂ］）Ｒ↑［９ｃ］和－Ｎ（Ｒ↑［９ｂ］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［９ｄ］的取代基取代）、芳基或Ｈｅｔ↑［３］，或Ｒ↑［５ｄ］或Ｒ↑［５ｅ］分别与Ｒ↑［８ａ］或Ｒ↑［８ｂ］一起可表示Ｃ↓［３－６］亚烷基（该亚烷基任选被Ｏ原子间断和／或任选被一个或多个Ｃ↓［１－３］烷基取代）；Ｒ↑［６］表示Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基（任选被一个或多个选自－ＯＨ、卤素、氰基、硝基、芳基、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［９ｂ］）Ｒ ↑［９ｃ］和－Ｎ（Ｒ↑［９ｂ］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［９ｄ］的取代基取代）、芳基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１０ａ］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１０ｂ］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１０ｃ］）Ｒ↑［１０ｄ］或－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１０ｅ］；Ｒ↑［１０ａ］～ Ｒ↑［１０ｅ］独立地表示Ｃ↓［１－６］烷基（任选被一个或多个选自－ＯＨ、卤素、氰基、硝基和芳基的取代基取代）、芳基或Ｒ↑［１０ａ］、Ｒ↑［１０ｃ］或Ｒ↑［１０ｄ］表示Ｈ；Ｒ↑［７］在当在此使用时各自独立地表示Ｃ↓［１－１２］烷基（任 选被一个或多个选自－ＯＨ、卤素、氰基、硝基、芳基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｈｅｔ↑［４］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［９ｂ］）Ｒ↑［９ｃ］和－Ｎ（Ｒ↑［９ｂ］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［９ｄ］的取代基取代）；Ｒ↑［８ａ］和Ｒ↑［８ｂ］独立 地表示Ｈ、Ｃ↓［１－１２］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基（后两个基团任选被一个或多个选自－ＯＨ、卤素、氰基、硝基、Ｃ↓［１－４］烷...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：A布乔里，U格兰，G斯特兰德伦德，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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