新颖的氧杂双哌啶(oxabispidine)化合物以及它们在心律失常治疗中的应用制造技术

本发明专利技术涉及新颖的氧杂双哌啶（ｏｘａｂｉｓｐｉｄｉｎｅ）化合物以及它们在心律失常治疗中的应用。提供了式（Ⅰ）化合物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［４１］～Ｒ↑［４６］、Ａ、Ｂ和Ｇ具有与说明书中所述相同的含义。其可用于预防和治疗心律不齐，并且特别是房性和室性心律不齐。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新颖的药学上可用的化合物，特别是可以用于心律失 常治疗的化合物。
技术介绍
心律失常可以定义为心脏搏动速率、规律性或者起点的反常或者 定义为导致异常驱动顺序的传导紊乱。在临床上，心律失常可以通过 假定的起点分类(即，包括房性和房室性的室上性心律失常和室性心 律失常)和/或通过心率分类(即，心动过緩(慢)和心律加快(快))。在心律失常的治疗中，"常规"抗心律失常药主要通过降低传导 速率起作用(I类抗心律失常药)，其临床试验的负面结果(参见，例 如，New England Journal of Medicine, 321， 406 (1989)中报道的心 律失常抑制试验(CAST)结果)已经促使人们开发选择性延迟心脏复 极化、从而延长QT间隔的药物。III类抗心律失常药可以定义为在不 影响心脏传导的情况下，可以延长跨膜作用电位持续时间(可以通过 阻断向外的K+流或者增加向内的离子流引起)和不应期的药物。迄今为止，通过延迟再极化而起作用的已知药物(III类药物或者 其它药物)的主要缺点是，已知它们都表现出称为折返点(torsades de pointes)的独特形式的前心律失常，这有时会是致命的。基于安全性 的角度来讲，将这种现象(据证实，这也是给药比如吩噻溱、三环抗 抑郁药、抗组胺剂和抗生素的非心脏药物的结果)降低到最低限度是 提供有效的抗心律失常药物所要解决的关键性问题。已知多种基于双哌啶(3，7-二氮杂二环[3.3.1I壬烷)的抗心律失常药， 特别是国际专利申请WO 91/07405和WO 99/31100、欧洲专利申请306 871 、308 843和655 228以及美国专利3，962，449、 4,556,662、 4,550,112、 4,459,301和5,468,858以及期刊文章，所述期刊文章特别包括J. Med.Chem. 39,2559， ( 1996 )、 Pharmacol. Res.， 24，149( 1991 )、 Circulation, 90， 2032 ( 1994 )和Anal. Sci. 9, 429， ( 1993 )。某些氧杂双哌咬化合物作为新化学品公开于Chem. Ber., 96， 2872 (1963 )中。某些其它氧杂双哌啶化合物用于治疗心律失常的应用^> 开于WO 01/28992中。上述氧杂双旅咬化合物的制备方法公开于WO 02/28863、 WO 02/28864、 WO 02/83690和WO 02/83691中。其中一 个或者两个N-原子带有含有"链内"磺酰胺基团的取代基的氧杂双哌 咬化合物既没有被公开，也未曾被提出过。我们惊人地发现一组新颖的基于氧杂双哌啶的化合物显示出电生 理学活性，并且由此预期它们可以用于治疗心律失常。同现有技术的 化合物相比，所述新颖的基于氧杂双哌啶的化合物组具有有利的性能， 比如具有增强的效力、升高的选择性和/或降低的总间隙。这些有利性 能使得将所述化合物因用作药物试剂可以降低每日临床剂量、延长作 用持续时间和/或改良副作用分布而突显出来。
技术实现思路
根据本专利技术提供了式I化合物，R1表示Cw2烷基(其中烷基任选被一个或者多个选自以下的基团 取代卤素、氰基、硝基、芳基、Het1、 -N(R5a)R6、 -C(0)R5b、 -OR5c、 腸C(O)XR7 、 -C(0)N(R8a)R5d 、 OC(0)N(R8b)R5e 、 -S(0)2R9a 、 -S(0)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(0)2 R9d )或者R1表示-C(O)XR7 、 -C(0)N(R8a)R5d或者-S(0)2R、3其中R&表示H或者d-6烷基(其中后述基团任选被一个或者多个选自以下的基团取代-OH、卤素、氰基、硝基、-S(0)2N(R9b)R9c和 -N(R9b)S(0)2R9d );在本文中应用时，在各次出现时，11化~1^独立地表示H、 C^烷 基(后者任选被一个或者多个选自以下的基团所取代-OH、卣素、氰 基、硝基、芳基、Het2、 -S(0)2N(R9b)R94:和-N(R9b)S(0)2R911)、芳基或 者Het3，或者R"或R"可以分别与R&或1181)合起来表示C3-6亚烷基 (所述亚烷基任选被O原子中断和/或任选被一个或者多个d_3烷基所 取代)；W表示H、 d—6烷基(任选被一个或者多个选自以下的基团所取代-OH、卤素、氰基、硝基、芳基、-S(0)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(0)2R9d )、 芳基、-C(O)R10a、 -<:(0)011101)或者画(:(0戸(11)1110<:或者誦8(0)21110<1;R10a、 R10b、 R^和R服独立地表示Cw烷基(任选被一个或者多 个选自-OH、卣素、氰基、硝基和芳基的取代基所取代)、芳基，或者 R衞表示H;在本文中使用时，在各次出现时，！^表示Cm烷基(任选被一个或者多个选自以下的取代基所取代-OH、卤素、氰基、硝基、芳基、 Cw烷氧基、Het4、 -S(0)2N(R9b)R9e和-N(R外)S(0)2R9d);R&和RM独立地表示H、 Cw2烷基、d-6烷氧基(后述两个基团任选被一个或者多个选自以下的取代基所取代-OH、卣素、氰基、硝 基、d-4烷基、Cw烷氧基、-S(0)2N(R9b)R9e和-N(R外)S(0)2R911) 、 -D-芳基、-D-芳氧基、-D陽Het5 、 -D-N(H)C(0)Rlla 、 -D-S(0)2R12a 、 D-C(0)Rllb、 -D-C(0)OR12a、 -D-C(0)N(Rllc)Rlld，或者1183或118|}可以分别与R^或RSe合起来表示C3-6亚烷基(所述亚烷基任选被O原子中断和/或任选被一个或者多个Cw烷基所取代)；Rlla — R"d独立地表示h、 d-6烷基(任选被一个或者多个选自-OH、卣素、氰基、硝基和芳基的取代基所取代)、芳基，或者Rlle 与111111合起来表示C3-6亚烷基；R"a和R"b独立地表示Cw烷基(任选被一个或者多个选自-OH、卣素、氰基、硝基和芳基的取代基所取代)或者芳基；当在本文中使用时，在每次出现时，D表示直接键或者d-6亚烷基；X表示O或者S;在本文中使用时，在各次出现时，R^表示d-6烷基(任选被一个或者多个选自以下的取代基所取代-OH、卤素、氰基、硝基、芳基、-S(0)2N(R9b)R9e和-N(R外)S(0)2R9d )或者芳基；当在本文中使用时，在各次出现时，R^表示H或者d-6烷基； 当在本文中使用时，在各次出现时，R"和R"独立地表示d-6烷基(任选被一个或者多个选自-OH、卣素、氰基、硝基、芳基和Het6的取代基所取代)、芳基或者Het7，或者R"表示H;R2表示H、卣素、d-6烷基、-OR13、 -E-N(R,R"或者与R3合起来表示=0;W表示H、 d-6烷基或者与112合起来表示=0;R"表示H、 C"烷基、画E誦芳基、-E國Het8、 C(0)R16a、 -C(0)OR16b 或者-C(0)N(R^a)R"b;R"表示H、 d.fi烷基、-E國本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物，为　（１）（２－｛７－（３－（４－氰基苯氧基）丙基］－９－氧杂－３，７－二氮杂二环［３．３．１］壬－３－基｝乙基）氨基甲酸叔丁酯；　（２）（３－｛７－（２－（４－氰基－苯氧基）乙基］－９－氧杂－３，７－二氮杂二环［３．３ ．１］壬－３－基｝丙基）氨基甲酸叔丁酯；　（３）７－（４－氰基－苄基）－９－氧杂－３，７－二氮杂二环［３．３．１］壬烷－３－甲酸叔丁酯；　（４）（２－｛７－［２－（４－氰基－２－氟－苯氧基）乙基］－９－氧杂－３，７－二氮杂二环［ ３．３．１］壬－３－基｝－乙基）－氨基甲酸叔丁酯；或者　（５）（３－｛７－［２－（４－氰基－２－氟－苯氧基）－乙基］－９－氧杂－３，７－二氮杂二环［３．３．１］壬－３－基｝－丙基）－氨基甲酸叔丁酯。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A布乔里，P邦，U格兰，J卡贾努斯，C奥尔森，F庞坦，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]