本发明专利技术提供了式（Ⅰ）化合物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［４１］～Ｒ↑［４６］、Ａ、Ｂ和Ｇ具有与说明书中所述相同的含义。其可用于预防和治疗心律不齐，并且特别是房性和室性心律不齐。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖的药学上可用的化合物，特别是可以用于心律失常治疗的化合物。
技术介绍
心律失常可以定义为心脏搏动速率、规律性或者起点的反常或者定义为导致异常驱动顺序的传导紊乱。在临床上，心律失常可以通过假定的起点分类(即，包括房性和房室性的室上性心律失常和室性心律失常)和/或通过心率分类(即，心动过缓(慢)和心律加快(快))。在心律失常的治疗中，“常规”抗心律失常药主要通过降低传导速率起作用(I类抗心律失常药)，其临床试验的负面结果(参见，例如，New England Journal of Medicine，321，406(1989)中报道的心律失常抑制试验(CAST)结果)已经促使人们开发选择性延迟心脏复极化、从而延长QT间隔的药物。III类抗心律失常药可以定义为在不影响心脏传导的情况下，可以延长跨膜作用电位持续时间(可以通过阻断向外的K+流或者增加向内的离子流引起)和不应期的药物。迄今为止，通过延迟再极化而起作用的已知药物(III类药物或者其它药物)的主要缺点是，已知它们都表现出称为折返点(torsades depointes)的独特形式的前心律失常，这有时会是致命的。基于安全性的角度来讲，将这种现象(据证实，这也是给药比如吩噻嗪、三环抗抑郁药、抗组胺剂和抗生素的非心脏药物的结果)降低到最低限度是提供有效的抗心律失常药物所要解决的关键性问题。已知多种基于双哌啶(3，7-二氮杂二环壬烷)的抗心律失常药，特别是国际专利申请WO 91/07405和WO 99/31100、欧洲专利申请306 871、308 843和655 228以及美国专利3,962,449、4,556,662、4,550,112、4,459,301和5,468,858以及期刊文章，所述期刊文章特别包括J.Med.Chem.39，2559，(1996)、Pharmacol.Res.，24，149(1991)、Circulation，90，2032(1994)和Anal.Sci.9，429，(1993)。某些氧杂双哌啶化合物作为新化学品公开于Chem.Ber.，96，2872(1963)中。某些其它氧杂双哌啶化合物用于治疗心律失常的应用公开于WO 01/28992中。上述氧杂双哌啶化合物的制备方法公开于WO02/28863、WO 02/28864、WO 02/83690和WO 02/83691中。其中一个或者两个N-原子带有含有“链内”磺酰胺基团的取代基的氧杂双哌啶化合物既没有被公开，也未曾被提出过。我们惊人地发现一组新颖的基于氧杂双哌啶的化合物显示出电生理学活性，并且由此预期它们可以用于治疗心律失常。同现有技术的化合物相比，所述新颖的基于氧杂双哌啶的化合物组具有有利的性能，比如具有增强的效力、升高的选择性和/或降低的总间隙。这些有利性能使得将所述化合物因用作药物试剂可以降低每日临床剂量、延长作用持续时间和/或改良副作用分布而突显出来。
技术实现思路
根据本专利技术提供了式I化合物， 其中R1表示C1-12烷基(其中烷基任选被一个或者多个选自以下的基团取代卤素、氰基、硝基、芳基、Het1、-N(R5a)R6、-C(O)R5b、-OR5c、-C(O)XR7、-C(O)N(R8a)R5d、-OC(O)N(R8b)R5e、-S(O)2R9a、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d)或者R1表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8a)R5d或者-S(O)2R9a；R5a表示H或者C1-6烷基(其中后述基团任选被一个或者多个选自以下的基团取代-OH、卤素、氰基、硝基、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d)；在本文中应用时，在各次出现时，R5b～R5e独立地表示H、C1-6烷基(后者任选被一个或者多个选自以下的基团所取代-OH、卤素、氰基、硝基、芳基、Het2、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d)、芳基或者Het3，或者R5d或R5e可以分别与R8a或R8b合起来表示C3-6亚烷基(所述亚烷基任选被O原子中断和/或任选被一个或者多个C1-3烷基所取代)；R6表示H、C1-6烷基(任选被一个或者多个选自以下的基团所取代-OH、卤素、氰基、硝基、芳基、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d)、芳基、-C(O)R10a、-C(O)OR10b或者-C(O)N(H)R10c或者-S(O)2R10d；R10a、R10b、R10c和R10d独立地表示C1-6烷基(任选被一个或者多个选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的取代基所取代)、芳基，或者R10a表示H；在本文中使用时，在各次出现时，R7表示C1-12烷基(任选被一个或者多个选自以下的取代基所取代-OH、卤素、氰基、硝基、芳基、C1-6烷氧基、Het4、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d)；R8a和R8b独立地表示H、C1-12烷基、C1-6烷氧基(后述两个基团任选被一个或者多个选自以下的取代基所取代-OH、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d)、-D-芳基、-D-芳氧基、-D-Het5、-D-N(H)C(O)R11a、-D-S(O)2R12a、-D-C(O)R11b、-D-C(O)OR12a、-D-C(O)N(R11c)R11d，或者R8a或R8b可以分别与R5d或R5e合起来表示C3-6亚烷基(所述亚烷基任选被O原子中断和/或任选被一个或者多个C1-3烷基所取代)；R11a～R11d独立地表示H、C1-6烷基(任选被一个或者多个选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的取代基所取代)、芳基，或者R11c与R11d合起来表示C3-6亚烷基；R12a和R12b独立地表示C1-6烷基(任选被一个或者多个选自-OH、卤素、氰基、硝基和芳基的取代基所取代)或者芳基；当在本文中使用时，在每次出现时，D表示直接键或者C1-6亚烷基；X表示O或者S；在本文中使用时，在各次出现时，R9a表示C1-6烷基(任选被一个或者多个选自以下的取代基所取代-OH、卤素、氰基、硝基、芳基、-S(O)2N(R9b)R9c和-N(R9b)S(O)2R9d)或者芳基；当在本文中使用时，在各次出现时，R9b表示H或者C1-6烷基；当在本文中使用时，在各次出现时，R9c和R9d独立地表示C1-6烷基(任选被一个或者多个选自-OH、卤素、氰基、硝基、芳基和Het6的取代基所取代)、芳基或者Het7，或者R9c表示H；R2表示H、卤素、C1-6烷基、-OR13、-E-N(R14)R15或者与R3合起来表示＝O；R3表示H、C1-6烷基或者与R2合起来表示＝O；R13表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het8、-C(O)R16a、-C(O)OR16b或者-C(O)N(R17a)R17b；R14表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het9、-C(O)R16a、-C(O)OR16b、S(O)2R16c、-pN(R17a)R17b或者-C(NH)NH2；R15表示H、C1-6烷基、-E-芳基或者-C(O)R16d；在本文中使用时，在各次出现时，R1本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物，＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↑［１］表示Ｃ↓［１－１２］烷基（其中烷基任选被一个或者多个选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、芳基、Ｈｅｔ↑［１］、－Ｎ（Ｒ↑［５ａ］）Ｒ↑［６］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［５ｂ］、－ＯＲ↑［ ５ｃ］、－Ｃ（Ｏ）ＸＲ↑［７］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［８ａ］）Ｒ↑［５ｄ］、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［８ｂ］）Ｒ↑［５ｅ］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［９ａ］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［９ｂ］）Ｒ↑［９ｃ］和－Ｎ（Ｒ↑［９ｂ］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［９ｄ］）或者Ｒ↑［１］表示－Ｃ（Ｏ）ＸＲ↑［７］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［８ａ］）Ｒ↑［５ｄ］或者－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［９ａ］；Ｒ↑［５ａ］表示Ｈ或者Ｃ↓［１－６］烷基（其中后述基团任选被一个或者多个选自以下的基团取代：－ＯＨ、卤素 、氰基、硝基、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［９ｂ］）Ｒ↑［９ｃ］和－Ｎ（Ｒ↑［９ｂ］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［９ｄ］）；在此应用时，在各次出现时，Ｒ↑［５ｂ］～Ｒ↑［５ｅ］独立地表示Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基（后者任选被一个或者多个选自以下 的基团所取代：－ＯＨ、卤素、氰基、硝基、芳基、Ｈｅｔ↑［２］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［９ｂ］）Ｒ↑［９ｃ］和－Ｎ（Ｒ↑［９ｂ］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［９ｄ］）、芳基或者Ｈｅｔ↑［３］，或者Ｒ↑［５ｄ］或Ｒ↑［５ｅ］可以分别与Ｒ↑［８ａ］或Ｒ↑［８ｂ］合起来表示Ｃ↓［３－６］亚烷基（所述亚烷基任选被Ｏ原子中断和／或任选被一个或者多个Ｃ↓［１－３］烷基所取代）；Ｒ↑［６］表示Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基（任选被一个或者多个选自以下的基团所取代：－ＯＨ、卤素、氰基、硝基、芳基 、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［９ｂ］）Ｒ↑［９ｃ］和－Ｎ（Ｒ↑［９ｂ］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［９ｄ］）、芳基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１０ａ］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１０ｂ］或者－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ↑［１０ｃ］或者－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１０ｄ］； Ｒ↑［１０ａ］、Ｒ↑［１０ｂ］、Ｒ↑［１０ｃ］和Ｒ↑［１０ｄ］独立地表示Ｃ↓［１－６］烷基（任选被一个或者多个选自－ＯＨ、卤素、氰基、硝基和芳基的取代基所取代）、芳基，或者Ｒ↑［１０ａ］表示Ｈ；在本文中使用时，在各次出现时，Ｒ↑ ［７］表示Ｃ↓［１－１２］烷基（任选被一个或者多个选自以下的取代基所取代：－ＯＨ、卤素、氰基、硝基、芳基、Ｃ↓［１－６］烷氧基...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：A布乔里，P邦，U格兰，J卡贾努斯，C奥尔森，F庞坦，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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