制备氯吡格雷的立体选择性方法技术

本发明专利技术涉及制备通式（Ⅰａ）化合物，其中Ｘ是卤素原子、或其可药用盐的方法，其中将式（Ⅱ）化合物，其中Ｘ定义同上，Ｙ和Ｚ各自独立地表示离去基团，与旋光活性氨基醇反应，形成第一非对映异构体混合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备光学纯的(2-卤苯基)(6，7-二氢-4H-噻吩并吡啶-5-基)乙酸甲酯、特别是氯吡格雷，以及用于该方法中的中间体化合物的立体选择性方法。出人意料的是，该方法可以使得本领域专业人员更加方便地以更高的收率获得光学纯的最终化合物。(2-卤苯基)(6，7-二氢-4H-噻吩并吡啶-5-基)乙酸甲酯及其盐是众所周知的血小板聚集抑制剂。具体地说，公开在例如EP-A99802中、且具有下式的化合物氯吡格雷 是具有高活性的药物。氯吡格雷为右旋化合物(+)-吡啶-5-基)乙酸甲酯，其在市场上以硫酸氢盐形式销售。已知制备氯吡格雷有很多方法。在早期方法例如EP-A99802和EP-A420706A描述的方法中，将化合物 或 与噻吩并吡啶基团反应 然而，上述方法在被进一步开发时被认为不具有优势，并且在所指定的方法条件下获得相对较低的收率。因此，存在大量主题为改进氯吡格雷合成的参考文献。例如WO98/51681中公开了经由开链中间体化合物进行合成的方法。 由于目标分子为右旋分子，因此在制备氯吡格雷所有步骤中的某些步骤必须分离对映体，并且在其后的所有步骤中都必须使用纯的对映体。在合成氯吡格雷的情形中，通常是在方法中相对靠后的步骤中分离对映体，而往往又是在最后的合成步骤之后，这是很有难度的。尤其是如果通过外消旋混合物与纯的对映体化合物的反应来分离对映体，然后再沉淀形成一种非对映异构体的话，这通常无法出现选择性沉淀，而仅仅能获得低收率或差光学纯度的目标对映体，导致需要另外的纯化步骤。因此，在WO 98/51681的实施例中，分离对映体时通常得到旋光活性不纯的物质，为了获得所需的旋光活性纯度，通常需要进一步处理。由于在已经闭合的吡啶环化合物上分离外消旋物是相当困难的。因此，按照WO98/51681的方法，在开链的中间体例如下述中间体进行对映体分离 近来的很多方法将吡啶环的闭合延迟到对映体分离后的最后一步。WO 03/035652公开了一种制备氯吡格雷的方法，该方法由制备下式的中间化合物开始 其中A1和A2可独立地形成氢或C1-C4-烷基或者形成环。首先制备得到外消旋物形式的上述化合物，然后再分解成单一的对映体。通过将旋光活性酰胺与例如甲醇和硫酸反应，得到氯吡格雷。本专利技术目的在于提供下式化合物的新合成方法 其中X是卤素原子，所述方法既经济又便于在少数几步中完成。该目的通过制备通式(Ia)化合物、或其可药用盐的方法来实现 其中X是卤素原子，所述方法包括将式(II)化合物 其中X定义同上，Y和Z独立地表示离去基团，与旋光活性氨基醇反应，形成第一非对映异构体混合物。根据本专利技术，出人意料地发现，在式(II) 与旋光活性氨基醇的反应中，形成第一非对映异构体混合物，其中两种非对映异构体中有一种是富集的；更具体地说，形成非对映异构体的混合物，其中一种非对映异构体与另一种非对映异构体的比例是2∶1或更高。优选一种非对映异构体与另一种非对映异构体的比例甚至是3∶1或更高，特别是大约4∶1或更高。根据本专利技术，甚至可以从第一非对映异构体混合物中分离所需的非对映异构体，然后仅仅利用该非对映异构体合成得到氯吡格雷。然而根据本专利技术，优选如前所述对第一非对映异构体混合物进行处理。出人意料地还发现，在第一非对映异构体混合物与式(V)化合物 或式(VII)化合物 的反应中形成了第二非对映异构体混合物，其中两种非对映异构体中的一种比其在第一非对映异构体混合物中更富集。在第二非对映异构体混合物中，一种非对映异构体与另一种非对映异构体的比例优选是3∶1或更高，尤其是4∶1或更高，更优选是9∶1或更高。在特别优选的实施方案中，第二非对映异构体混合物含有95％比例或更高比例的所需非对映异构体和仅为5％比例或更低比例的不希望的非对映异构体，更优选存在98％或更高比例的所需非对映异构体以及2％或更低比例的不希望的非对映异构体，或含有比例为大约99.5∶0.5或更高的所需非对映异构体与不希望的非对映异构体。在第二非对映异构体混合物中，所需非对映异构体与不希望的非对映异构体的比例比其在第一非对映异构体混合物中的比例更高。通过适当选择该旋光活性氨基醇的旋光活性活性，可以得到过量(inexcess)的一种或另一种非对映异构体。通过将式(II)化合物 与旋光活性氨基醇反应，从而在该方法的早期阶段便可得到含有过量的所需非对映异构体的非对映异构体混合物。随后可以进一步反应，形成式(Ia)化合物 反应结束时可以得到所需空间构型的氯吡格雷或者对映体混合物，在该混合物中具有高过量的所需对映体(氯吡格雷)。这样的话，不需要分离外消旋物，或者外消旋物的分离更加简单，并且还具有更好的收率。根据本专利技术，基团X是卤素原子，特别是氟、氯、溴或碘原子，优选氯原子。根据本专利技术，Y和Z是现有技术中已知的常见离去基团，描述在例如Peter Sykes，″Reaktionsmechanismen der or ganischen Chemie″(ReactionMechanisms in or ganic Chemistry)，第9版，Weinheim 1988中。优选的离去基团是卤素原子，特别是碘、氯、溴或氟原子、甲苯磺酸酯基、三氟磺酸甲酯基(triflate radical)或对溴苯磺酸酯基。对于旋光活性氨基醇并没有特别限制。优选这样的旋光活性氨基醇，其中至少一个光学活性中心和与式II化合物偶连的羟基靠近，优选离该羟基不超过一个、两个或三个键。特别优选使用式(III)的旋光活性氨基醇 其中A*代表具有1-30个碳原子的烃基，其可含有至多5个选自氮、氧、硫和卤素原子中的杂原子，并且可以被至多5个选自羟基、氧代基、氰基和硝基中的取代基取代，并具有一个或多个光学活性单元，以及R1和R2独立地表示氢原子或具有1-20个碳原子的烃基，各自可以含有至多4个选自氮、氧、硫和卤素原子中的杂原子，并且可以被至多5个选自羟基、氧代基、氰基和硝基中的取代基取代，或者基团R1和R2中的一个或两个可以与基团A*中的碳原子或杂原子形成5-至10-元饱和或不饱和环，该5-至10-元饱和或不饱和环除氮原子外还可以任选地含有1-3个选自氮、氧和硫原子中的其它杂原子作为环成员，并且可以被至多5个选自C1-C6-烷基、C2-C6-链烯基、C1-C6-烷氧基、C5-C10-芳基(优选C6-C10-芳基)、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基、C2-C8-杂环烷基、卤素原子、羟基、氧代基、氰基和硝基中的取代基取代。根据本专利技术，可使用的旋光活性氨基醇优选只具有单羟基，以避免在与式(II)化合物的反应期间出现竞争反应。根据本专利技术，优选基团R1和R2独立地表示C1-C6-烷基、C5-C10-芳基(优选C6-C10-芳基)、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基或C2-C8-杂环烷基，或者和与它们相连的氮原子一起形成具有2-8个碳原子的饱和或不饱和环，该具有2-8个碳原子的饱和或不饱和环可以任选被C1-C6-烷基或卤素原子取代，并且除氮原子之外，还可以含有1或2个选自例如硫原子、氮原子和氧原子中的杂-原子。在本申请中，连接在分子基团中的“*”是指该分子基团具有光学活性。在本申请中，优选下述基团优选的C1-C6-烷基是甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备通式（Ⅰａ）化合物、或其可药用盐的方法＊＊＊（Ⅰａ），其中Ｘ是卤素原子，所述方法包括下述步骤：将式（Ⅱ）化合物＊＊＊（Ⅱ），其中Ｘ定义同上，Ｙ和Ｚ各自独立地表示离去基团，与旋光活性氨基醇反应，形成 第一非对映异构体混合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉里斯托汉德尔，雅罗斯拉夫弗兰蒂斯科，温弗雷德内斯，
申请(专利权)人：拉蒂奥法姆有限责任公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]