通式（Ⅰ）：表示的化合物、其盐或其溶剂合物及医药品，式中，Ａｒ↓［１］表示可具有１～３个取代基的苯基或无取代的５或６元芳香族杂环基，Ａｒ↓［２］表示（ｉ）无取代的苯基，（ｉｉ）被具有选自氨基甲酰基、氨基、羟基、低级烷氧基及卤素原子的１～３个基团或原子的低级烷基取代的苯基，或（ｉｉｉ）被选自低级烷基、低级炔基、低级烷酰基、氨基甲酰基、氰基、氨基、羟基、低级烷氧基及卤素原子的１～３个基团或原子取代的５或６元含氮芳香族杂环基，Ｘ为由通式（Ⅱ）：表示的基团，式中的环状结构表示除了上式中记载的氮原子以外还可具有选自氮原子、氧原子及硫原子的１个杂原子作为构成原子的４～７元杂环基，该４～７元杂环基可被选自低级烷基、氨基甲酰基、氨基、羟基、低级烷氧基、氧代基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基及卤素原子的１～４个基团或原子取代。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有血小板凝集抑制作用的吡唑衍生物。
技术介绍
血小板在血管受损时凝集，形成止血血栓，起到防止出血的重要作用，但另一方面，在血管内的血管内皮损伤的部位或血管变窄的部位发生凝集，诱发血栓和栓塞。这些血栓和栓塞导致心肌梗塞、心绞痛、缺血性脑血管障碍、末梢血管障碍等缺血性疾病。因此，在缺血性疾病的预防和治疗中使用血小板凝集抑制药物。其中，低用量的阿司匹林从很早就一直作为血小板凝集抑制药物被使用，其效果已被对10万人使用的多个临床试验结果进行了荟萃分析(meta-analysis)的APT(Antiplatelet Trialists’Collaboration)所证明(参照非专利文献1)。但是，已知阿司匹林有引发胃肠等出血的所谓阿司匹林溃疡这样的副作用，该副作用不依赖于给药量，在每100人中有1人会出现(参照非专利文献2)。已知阿司匹林的血小板凝集抑制作用基于环氧合酶(cyclooxygenase)的抑制作用。环氧合酶有环氧合酶-1(COX-1)和环氧合酶-2(COX-2)，低用量的阿司匹林可选择性地非可逆地抑制COX-1，从而抑制血小板的凝集，但COX-1的抑制也成为引发阿司匹林溃疡的原因(参照非专利文献3及4)。此外，已知非甾体抗炎药可选择性地抑制COX-2，显现出抗炎作用。如上所述，阿司匹林作为血小板凝集抑制药物有用，但由于作为其作用机制的COX-1抑制作用伴随着胃肠损伤这样的副作用，因此，希望获得无COX-1抑制作用的血小板凝集抑制药物。另一方面，目前作为具有抗血栓作用的吡唑衍生物，已知的有化合物(A)(参照专利文献1及非专利文献5)及化合物(B)(参照专利文献2)。 专利文献1日本专利第2586713号说明书专利文献2国际公开97/29774号文本非专利文献1BMJ，308卷，81-106页，1994年非专利文献2BMJ，321卷，1183-1187页，2000年非专利文献3Neurology，57卷，Suppl.2，S5-S7页，2001年非专利文献4Drugs Today，35卷，251-265页，1999年非专利文献5Chem.Pharm.Bull.，45卷，987-995页，1997年专利技术的揭示但是，化合物(A)的对胶原诱发的血小板凝集的IC50值为5.3×10-6M，对COX-2它显现出更强的抑制活性(IC50值2.4×10-7M)。同样，化合物(B)的血小板凝集抑制作用不如其对COX-2的抑制活性，如前所述，由于COX-2的抑制作用与抗炎作用有关，所以具有COX-2抑制活性的物质作为血小板凝集抑制药物未必合适。因此，本专利技术的目的是提供无抑制COX-1及COX-2的作用的强力的血小板凝集抑制药物。本专利技术者对该血小板凝集抑制药物进行认真研究后发现，下述通式(I)表示的吡唑衍生物无COX-1及COX-2抑制作用，显现出强力的血小板凝集抑制作用，从而完成了本专利技术。即，本专利技术提供通式(I) 表示的化合物、其盐或其溶剂合物，式中，Ar1表示可具有1～3个取代基的苯基或无取代的5或6元芳香族杂环基，Ar2表示(i)无取代的苯基，(ii)被具有选自可被取代的氨基甲酰基、可被取代的氨基、羟基、低级烷氧基及卤素原子的1～3个基团或原子的低级烷基取代的苯基，或(iii)被选自可被取代的低级烷基、低级炔基、低级烷酰基、可被取代的氨基甲酰基、氰基、可被取代的氨基、羟基、可被取代的低级烷氧基及卤素原子的1～3个基团或原子取代的5或6元芳香族杂环基，X由通式(II) 表示，式中的环状结构表示除了上式中记载的氮原子以外还可具有选自氮原子、氧原子及硫原子的1个杂原子作为构成原子的4～7元杂环基，该4～7元杂环基可被选自可被取代的低级烷基、可被取代的亚烷基、可被取代的氨基甲酰基、可被取代的氨基、羟基、低级烷氧基、氧代基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基及卤素原子的1～4个基团或原子取代。此外，本专利技术提供了以上述化合物、其盐或其溶剂合物为有效成分的医药品；以上述化合物、其盐或其溶剂合物为有效成分的缺血性疾病的预防及/或治疗剂；以上述化合物、其盐或其溶剂合物为有效成分的血小板凝集抑制剂；含有上述化合物、其盐或其溶剂合物的医药组合物。本专利技术还提供了缺血性疾病的预防及/或治疗方法，该方法的特征是，给予有效量的上述化合物、其盐或其溶剂合物。本专利技术还提供了上述化合物、其盐或其溶剂合物在缺血性疾病的预防及/或治疗剂的制备中的应用。本专利技术的化合物(I)、其盐或其溶剂合物对COX-1及COX-2无抑制作用，可强力地抑制血小板的凝集，具有抑制血栓形成的作用。因此，对于心肌梗塞、心绞痛(慢性稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛等)、缺血性脑血管障碍(暂时性脑缺血发作(TIA)、脑梗塞等)、末梢血管障碍、人工血管置换后的闭塞、冠状动脉介入术(冠状动脉搭桥术(CAGB)、经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)、支架留置等)后的血栓性闭塞、糖尿病视网膜病·肾病、人工瓣膜置换时闭塞等导致血栓·栓塞的缺血性疾病的预防及/或治疗有用。此外，对于伴随血管手术或血液体外循环等的血栓·栓塞的预防及/或治疗有用。另外，对于伴随慢性动脉闭塞症的溃疡、疼痛、冷感等阻血性症状的改善有用。实施专利技术的最佳方式以下，对通式(I)进行说明。Ar1表示取代或无取代的苯基或无取代的5或6元的芳香族杂环基。作为苯基的取代基，可例举低级烷基、氰基、可被1个或2个相同或不同的低级烷基取代的氨基、羟基、低级烷氧基及卤素原子。取代基的数目可以是1个或相同或不同的2～3个，优选1个。此外，其取代位置以对位为宜。这里，低级烷基是指碳原子数1～6的直链状、支链状及环状的烷基，具体可例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环戊基甲基等。其中，优选甲基、乙基或正丙基，特好的是甲基。可被1个或2个相同或不同的低级烷基取代的氨基是指无取代的氨基或被上述低级烷基取代的氨基。具体可例举甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基等。低级烷氧基是指其结构中含有上述低级烷基的烷氧基，具体可例举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、环戊氧基等。其中，优选甲氧基或乙氧基，特好的是甲氧基。卤素原子可例举氟、氯、溴及碘。其中，优选氟或氯，特好的是氟。Ar1为苯基时，优选无取代或对位上具有1个取代基。作为5或6元的芳香族杂环基，具体可例举吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、_唑基、异_唑基、噻唑基等。其中，优选吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、_唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基，特好的是吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。最好的是噻唑基、吡啶基、哒嗪基或嘧啶基。以下，对Ar2进行说明。Ar2为苯基时，可以无取代，也可以被具有取代基的低级烷基取代。这种情况下的具有取代基的低级烷基表示被选自以下所述的1)～5)的1个或相同或不同的2～3个基团或原子取代的低级烷基。这里，低级烷基与作为上述Ar1上的取代基定义的低级烷基相同。1)可被1个或相同或不同的2个低级烷基取代的氨基甲酰基本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）：＊＊＊（Ⅰ）表示的化合物、其盐或其溶剂合物，式中，Ａｒ↓［１］表示可具有１～３个取代基的苯基或无取代的５或６元芳香族杂环基，Ａｒ↓［２］表示（ｉ）无取代的苯基，（ｉｉ）被具有选自可被取代的氨基甲酰基、 可被取代的氨基、羟基、低级烷氧基及卤素原子的１～３个基团或原子的低级烷基取代的苯基，或（ｉｉｉ）被选自可被取代的低级烷基、低级炔基、低级烷酰基、可被取代的氨基甲酰基、氰基、可被取代的氨基、羟基、可被取代的低级烷氧基及卤素原子的１～３个基团或原子取代的５或６元芳香族杂环基，Ｘ为由通式（Ⅱ）：＊＊＊（Ⅱ）表示的基团，式中的环状结构表示除了上式中记载的氮原子以外还可具有选自氮原子、氧原子及硫原子的１个杂原子作为构成原子的４～７元杂环基，该４～７元杂环基可被选自可 被取代的低级烷基、可被取代的亚烷基、可被取代的氨基甲酰基、可被取代的氨基、羟基、低级烷氧基、氧代基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基及卤素原子的１～４个基团或原子取代。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：金谷直明，石山崇，武藤亮，渡边俊之，落合雄一，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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