作为PPAR调节剂的化合物和组合物制造技术

本发明专利技术提供了化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物来治疗或预防与过氧化物酶体增殖物激活受体（ＰＰＡＲ）家族活性、特别是ＰＰＡＲ活性有关的疾病或疾患的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请要求2004年5月24日提交的美国临时专利申请No.60/574,137和2005年1月31日提交的美国临时专利申请No.60/648,985的优先权。这些申请的全部公开内容完整地引入本文作为参考并用于所有目的。
技术介绍
专利
本专利技术提供了化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物治疗或预防与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)家族活性、特别是PPARδ活性有关的疾病或疾患的方法。背景过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是核激素受体超家族的成员，该家族是调节基因表达的配体-活化转录因子。某些PPAR与大量疾病状态有关，包括血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样化形成、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗塞、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默氏病、皮肤疾患、呼吸系统疾病、眼部疾患、IBD(易激性肠病)、溃疡性结肠炎和节段性回肠炎。因此，调节PPAR、特别是PPARδ的活性的分子可用作这类疾病治疗中的治疗剂。专利技术概述在一方面，本专利技术提供了式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单一异构体和异构体混合物；和这类化合物的可药用盐和溶剂化物(例如水合物) 其中p是选自0至3的整数；L2选自-XOX-、-XS(O)0-2X-和-XS(O)0-2XO-；其中X独立地选自价键和C1-4亚烷基；其中L2的任意亚烷基可任选被1至3个选自如下的基团取代卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基和卤代-C1-6烷氧基；R13选自卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-12环烷基和C3-8杂环烷基；其中R13的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选被1至3个独立选自如下的基团取代卤代基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基和卤代-C1-6烷氧基；R14选自-XOXC(O)OR17和-XC(O)OR17；其中X是价键或C1-4亚烷基；R17选自氢和C1-6烷基；R15和R16独立地选自-R18和-YR18；其中Y选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、-C(O)NR17-和-OX-；X是价键或C1-4亚烷基；R17选自氢和C1-6烷基；R18选自C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-13杂芳基；或者R15和R16与R15和R16所连接的原子一起构成稠合的二环或三环C5-14杂芳基；其中R18的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基或者R15与R16的组合任选被1至3个独立选自如下的基团取代卤代基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-13杂芳基、-XS(O)0-2R17、-XS(O)0-2XR19、-XNR17R17、-XNR17S(O)0-2R17、-XNR17C(O)R17、-XC(O)NR17R17、-XNR17C(O)R19、-XC(O)NR17R19、-XC(O)R19、-XNR17XR19和-XOXR19；其中任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基进一步任选被1至3个独立选自如下的基团取代卤代基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基和卤代-C1-6烷氧基；其中X是价键或C1-4亚烷基；R17选自氢和C1-6烷基；R19选自C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基；其中R19的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个独立选自如下的基团取代卤代基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基和卤代-C1-6烷氧基。第二方面，本专利技术提供了药物组合物，它含有式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体和异构体混合物；或其可药用盐，与一种或多种适宜的赋形剂混合。第三方面，本专利技术提供了治疗动物疾病的方法，其中PPAR活性、特别是PPARδ的调节能够预防、抑制或改善该疾病的病理学和/或症状学，该方法包含对该动物给予治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体和异构体混合物，或其可药用盐。第四方面，本专利技术提供了式I化合物在制备用于治疗动物疾病的药物中的用途，其中PPAR活性、特别是PPARδ活性对该疾病的病理学和/或症状学有作用。第五方面，本专利技术提供了制备式I化合物及其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单一异构体和异构体混合物及其可药用盐的方法。专利技术详述定义“烷基”作为基团及作为其它基团(例如卤代-烷基和烷氧基)的结构要素，可以是直链或支链的。C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤代-烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。“芳基”表示含有6至10个环碳原子的单环或稠合的二环芳族环系。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”表示从芳基衍生的二价基团。“杂芳基”如芳基所定义，其中一个或多个环成员是杂原子。例如，杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、唑基、异唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。“C6-10芳基C0-4烷基”表示经由亚烷基连接的上述芳基。例如，C6-10芳基C0-4烷基包括苯乙基、苄基等。“环烷基”表示饱和或部分不饱和的单环、稠合二环或桥连多环环系，含有所示数目的环原子。例如，C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“杂环烷基”表示如本申请所定义的环烷基，其条件是所示一个或多个环碳被选自如下的部分所代替-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，其中R是氢、C1-4烷基或氮保护基团。例如，在本申请中用于描述本专利技术化合物的C3-8杂环烷基包括吗啉代基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺癸-8-基等。“卤素”(或卤代基)优选代表氯或氟，但是还可以是溴或碘。“治疗”表示缓和或减轻疾病和/或其伴随症状的方法。优选实施方案的说明本专利技术提供了化合物、组合物和治疗疾病的方法，其中PPARδ活性的调节能够预防、抑制或改善该疾病的病理学和/或症状学，该方法包含对动物给予治疗有效量的式I化合物。在一种实施方案中，关于式I化合物，p是选自0至3的整数；L2选自-XOX-、-XS(O)0-2X-和-XS(O)0-2XO-；其中X独立地选自价键和C1-4亚烷基；其中L2的任意亚烷基可任选被1至3个选自如下的基团取代卤代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基和卤代-C1-6烷氧基；R13是C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代基。在进一步的实施方案中，R14选自-XOXC(O)OR17和-XC(O)OR17；其中X是价键或C1-4亚烷基；R17选自氢和C1-6烷基；R15和R16独立地选自-R18和-YR18；其中Y选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、-C(O)NR17-和-OX-；X是本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体和前药：　　　　＊＊＊　　Ⅰ　　　　其中　　　　ｐ是选自０至３的整数；　　　　Ｌ↑［２］选自－ＸＯＸ－、－ＸＳ（Ｏ）↓［０－２］Ｘ－和－ＸＳ（Ｏ）↓［０－２］ＸＯ－；其中Ｘ独立地选自价键和Ｃ↓［１－４］亚烷基；其中Ｌ↑［２］的任意亚烷基可任选被１至３个选自如下的基团取代：卤代基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、卤代－Ｃ↓［１－６］烷基和卤代－Ｃ↓［１－６］烷氧基；　　　　Ｒ↑［１３］选自卤代基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、羟基－Ｃ↓［１－６］烷基、卤代－Ｃ↓［１－６］烷基、卤代－Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［６－１０］芳基、Ｃ↓［５－１０］杂芳基、Ｃ↓［３－１２］环烷基和Ｃ↓［３－８］杂环烷基；其中Ｒ↑［１３］的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选被１至３个独立选自如下的基团取代：卤代基、硝基、氰基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、羟基－Ｃ↓［１－６］烷基、卤代－Ｃ↓［１－６］烷基和卤代－Ｃ↓［１－６］烷氧基；　　　　Ｒ↑［１４］选自－ＸＯＸＣ（Ｏ）ＯＲ↑［１７］和－ＸＣ（Ｏ）ＯＲ↑［１７］；其中Ｘ是价键或Ｃ↓［１－４］亚烷基；　　　　Ｒ↑［１７］选自氢和Ｃ↓［１－６］烷基；　　　　Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］独立地选自－Ｒ↑［１８］和－ＹＲ↑［１８］；其中Ｙ选自Ｃ↓［１－６］亚烷基、Ｃ↓［２－６］亚烯基、Ｃ↓［２－６］亚炔基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１７］－和－ＯＸ－；Ｘ是价键或Ｃ↓［１－４］亚烷基；Ｒ↑［１７］选自氢和Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［１８］选自Ｃ↓［３－１２］环烷基、Ｃ↓［３－８］杂环烷基、Ｃ↓［６－１０］芳基和Ｃ↓［５－１３］杂芳基；或者Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］与Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］所连接的原子一起构成稠合的二环或三环Ｃ↓［５－１４］杂芳基；　　　　其中Ｒ↑［１８］的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基或者Ｒ↑［１５］与Ｒ↑［１６］的组合任选被１至３个独立选自如下的基团取代：卤代基、硝基、氰基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］烷硫基、羟基－Ｃ↓［１－６］烷基、卤代－Ｃ↓［１－６］烷基、卤代－Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［３－１２］环烷基、Ｃ↓［３－８］杂环烷基、Ｃ↓［６－１０］芳基、Ｃ↓［５－１３］杂芳基、－ＸＳ（Ｏ）↓［０－２］Ｒ↑［１７］、－ＸＳ（Ｏ）↓［０－２］ＸＲ↑［１９］、－ＸＮＲ↑［...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R埃波，C考，谢永平，王兴，R鲁索，M阿奇米奥拉，E塞斯，
申请(专利权)人：IRM责任有限公司，
类型：发明
国别省市：BM[百慕大]