2-噻唑甲醛类化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种２－噻唑甲醛类化合物（式Ⅰ）的制备方法。以２－溴噻唑类化合物为原料，通过卤素－格氏交换反应制备其格氏试剂，获得２－噻唑类芳香格氏试剂；然后在一定条件下将此格氏试剂与甲酰胺类化合物反应，再经水解以高收率制得高纯度的２－噻唑甲醛类化合物。该方法反应条件温和、速度快、收率高，操作简单、易于工业化。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化工
，涉及药物类产品及其中间体的制备，具体为2-噻唑甲醛类化合物的制备方法。
技术介绍
2-噻唑甲醛类化合物可用作合成含有噻唑杂环官能团的化合物，包括农药类、染料类、医药类产品及其中间体。例如，用作抗病毒药物的合成(WO-A2-02/096359 Merck，WO-A1-2004/037818 &WO2006045613 Glaxo)，用作治疗肥胖症杂环化合物的制备(WO2006019957 Schering Corp.)用作抗过敏药物的合成(WO9011278 & JP-A2-04264076 Green Cross Corp，WO9714686 AstraPharma)，用作抗生素合成(J of Antibiotics 1988 41-1 134-8 Pfizer Inc.)等。已知2-噻唑甲醛类化合物可由如下方法制备(1)由2-二氯甲基噻唑类化合物水解；(2)由2-甲基噻唑类化合物直接氧化；(3)由2-氨基噻唑化合物重氮化，再与肟类似物反应；(4)以2-卤代噻唑类化合物为原料，制备2-噻唑类化合物锂盐，再与DMF反应。但是以上这些方法都不够理想，比如第一个方法中的原料需由2-甲基噻唑制备，2-甲基噻唑不易获得；第二个方法中需要用到高温、高压、强酸等苛刻的反应条件，并且三废污染严重；第三个方法虽然原料价廉易得，但收率很低，约10％；第四个方法由于Li-C键的强极性，活泼性高，需要在超低温(-75℃)条件下反应，因此不易工业化。
技术实现思路
为解决现有技术存在的上述问题，本专利技术的目的是提供一种反应条件温和，反应速度快、收率高，操作简单、易于工业化的制备2-噻唑甲醛类化合物的方法。本专利技术提供2-噻唑甲醛类化合物(式I)的制备方法为如下步骤 式I(1)用2-溴噻唑官能团衍生物(式II)与卤代烃格氏试剂RMgBr(式III)进行格氏交换反应，得到杂芳基格氏试剂(式IV)； 式IIRMgBr 式III(2)将杂芳基格氏试剂(式IV)与酰胺类化合物(式V)反应，得到中间体络合物(式VI)； 式IV 式V(3)上述络合物(式VI)经过水解，再经过有机溶剂提取或蒸馏提取得到2-噻唑甲醛类化合物(式I)； 式VI上述步骤中，式I、式II、式IV和式VI中的R1为氢，R2为氢或乙基；式V和式VI中的R3和R4各自为甲基或哌嗪基；式III中的R选自C2-8烷基或C5-12杂芳基。步骤(1)格氏交换反应的反应溶剂为四氢呋喃。制备中间体络合物(VI)的反应溶剂为四氢呋喃，或四氢呋喃与甲苯按体积比为1～5∶5～1之间的任意比例的混合物。步骤(3)水解络合物(式VI)所选用的水解剂为饱和氯化铵水溶液；提取用的有机溶剂为甲苯。以上专利技术方案进一步叙述如下以2-溴噻唑类化合物(式II)为起始原料，通过与烷烃基或芳香烃格氏试剂(式III)发生反应， 式IIRMgBr 式III 从而得到难于直接制备的2-溴噻唑类杂芳香格氏试剂(式IV) 式IV其中反应介质溶剂可以为醚类溶剂，也可以采用甲苯与醚类溶剂的混合溶剂，优选乙醚，四氢呋喃；烷烃基或芳香烃格氏剂(式III)优选溴乙烷，溴丙烷；其中反应温度可以为-40～80℃，优选-10～10℃。试验结果表明这样得到的2-溴噻唑类杂芳香格氏试剂(式IV)纯度高，反应进行速度快，反应条件也相对温和，易于制备。其中得到的2-溴噻唑类杂芳香格氏试剂(式IV)可以不做后处理，直接以其反应溶剂的溶液形式进行下步投料。以上述方法的得到的2-溴噻唑类杂芳香格氏试剂(式IV)为原料与甲酰胺类化合物(式V) 式V进行反应，得到一个络合物(式VI) 式VI的反应溶剂的溶液。其中反应介质溶剂可以为醚类溶剂，也可以采用甲苯与醚类溶剂的混合溶剂；单一溶剂优选乙醚，四氢呋喃；混合溶剂优选四氢呋喃和甲苯以1∶5到5∶1的比例的混合溶剂。反应原料甲酰胺类化合物(式V)优选N，N二甲基甲酰胺和N-甲酰基哌嗪。其中反应温度可以为-40～80℃，优选-10～10℃。这样得到的中间体络合物(式VI)的反应溶剂的溶液经过水解反应，即可得到目标产物2-噻唑甲醛类化合物(式I)。其中所选水解溶剂可以为水，有机酸或盐的水溶液，无机酸或盐的水溶液，优选水、饱和氯化铵水溶液、1～35％的盐酸、1～50％硫酸水溶液。水解温度可以为-40～80℃，优选-10～10℃。反应完成后，根据反应所使用介质溶剂的不同，一般可采用溶剂提取方法，得到上述2-噻唑甲醛类化合物(式I)产品，或是采取蒸馏方法得到产品。经高压液相层析(HPLC)法及气相层析法对最终产品的检测分析，结果显示，本专利技术上述方法所得产品中的化合物(式I)的含量均在98％以上。其中，式I、式II、式IV和式VI中的R1为氢，R2为氢或乙基；式V和式VI中的R3和R4各自为甲基或哌嗪基；式III中的R选自C2-8烷基或C5-12杂芳基我们以2-溴噻唑类化合物为原料，通过制备其格氏试剂，获得2-噻唑甲醛类化合物。首先，因为Mg-C键的极性比Li-C键小，因此更加稳定，所以新方法不必在超低温条件下进行。其次，对于缺电性的2-溴噻唑类化合物，直接制备其格氏试剂是很困难的事情，我们借鉴Paul Knokel等人2000年发表在J.Org.Chem上的杂环类化合物卤素-镁交换方法，首先用活泼的卤代烷烃制备其格氏试剂，然后在一定条件下将此格氏试剂与2-溴噻唑类化合物反应，成功地制得了2-溴噻唑类杂芳香格氏试剂，该方法不仅反应速度快、收率高，并且操作简单、易于工业化。综上，本专利技术采用先由2-溴噻唑类化合物(式II)经过与廉价的脂肪烃或芳香烃格氏剂进行格氏交换反应得到2-溴噻唑类杂芳香格氏试剂(式IV)，随后再使其与甲酰胺类化合物反应，经过水解从而得到目标化合物2-噻唑甲醛类化合物。与传统的2-噻唑甲醛类化合物的制备方法相比较，本专利技术具有如下优点首先，反应条件温和，可以在室温、常压等温和条件下完成反应，从而大幅度地降低了对反应设备等方面的要求及费用；其次，本专利技术反应收率高，从而大幅度地降低了生产成本；另外，本专利技术可以通过简单的蒸馏方法得到高纯度产品，不必经色谱分离提纯，利于工业化操作。综上所述，本专利技术具有成本和技术上的优势，从而有利于使上述化合物2-噻唑甲醛类化合物(式I)实现大规模的工业化生产，具有了极大的商业应用价值。具体实施例方式本专利技术的方法可设计成用于实验室和工业规模，以下将参考实施例来描述本专利技术。实施例12-溴噻唑格氏试剂的制备在一500ml四口瓶中投入浓度为2mol/L的溴乙烷格氏试剂/四氢呋喃溶液200ml(0.40mol)，搅拌，冰水浴冷却至0～5℃，缓慢滴加入2-溴噻唑59g(0.36mol)，约0.5小时滴毕，继续于0℃反应2小时。TLC检测，原料2-溴噻唑反应完全。取反应液0.5ml置于试管中，加入乙酸乙酯和0.1N稀盐酸各2ml，震荡，分层，取有机层作GC分析，原料2-溴噻唑含量小于1％。实施例22-噻唑甲醛的制备(1)在一1000ml四口瓶中，投入甲苯200mL，N，N二甲基甲酰胺73g(1.0mol)，搅拌，水浴冷却至5～10℃，将上述实例1中所得2-溴噻唑格氏试剂溶液，缓慢加入，毕，于10℃搅拌反应12小时左右。本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备２－噻唑甲醛类化合物（式Ⅰ）的方法，其特征在于下述步骤：＊＊＊式Ⅰ（１）用２－溴噻唑官能团衍生物（式Ⅱ）与卤代烃格氏试剂ＲＭｇＢｒ（式Ⅲ）进行格氏交换反应，得到杂芳基格氏试剂（式Ⅳ）；＊＊＊式ⅡＲＭｇ Ｂｒ式Ⅲ（２）将杂芳基格氏试剂（式Ⅳ）与酰胺类化合物（式Ⅴ）反应，得到中间体络合物（式Ⅵ）：＊＊＊（３）上述络合物（式Ⅵ）经过水解，再经过有机溶剂提取或蒸馏提取得到２－噻唑甲醛类化合物（式Ⅰ）；＊＊＊ 式Ⅵ上述步骤中，式Ⅰ、式Ⅱ、式Ⅳ和式Ⅵ中的Ｒ↓［１］为氢，Ｒ↓［２］为氢或乙基；式Ⅴ和式Ⅵ中的Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］各自为甲基或哌嗪基；式Ⅲ中的Ｒ选自Ｃ２－８烷基或Ｃ５－１２杂芳基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李昌龙，楼科侠，徐明东，张达，
申请(专利权)人：浙江九洲药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]