本发明专利技术提供了式（Ⅰ）的化合物或其可药用盐或前药，其中Ｒ↑［１］例如选自氢、卤素、任选被取代的甲基；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立地选自氢、氟、氯和三氟甲基；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地选自例如氢、甲基、任选被取代的（２－４Ｃ）烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［６］，或者，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与它们所连接的氮合起来形成任选被取代的饱和或部分不饱和的５或６元杂环基环或任选被取代的咪唑环。提供了制备式（Ⅰ）化合物的方法、含有它们的组合物以及它们作为抗菌剂的应用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,5－二氢异唑－3－基}吡啶－3－基)－3－苯基]－5－(1h ...的制作方法
本专利技术涉及抗生素化合物，特别是含有取代的_唑烷酮环和异_唑啉环的抗生素化合物。本专利技术另外涉及所述化合物的制备方法，可用于制备所述化合物的中间体，以及所述化合物作为治疗剂的应用以及包含所述化合物的药物组合物。国际微生物学团体一直在不断表达这样一种严重的担心，即抗菌素耐药性的发展可产生目前可用抗菌剂将变得无效的菌株。通常，细菌性病原体可被分为革兰氏阳性病原体或革兰氏阴性病原体。具有有效对抗革兰氏阳性病原体和革兰氏阴性病原体的活性的抗生素化合物通常被认为具有广谱活性。本专利技术的化合物被认为有效对抗革兰氏阳性病原体和某些革兰氏阴性病原体。因为一旦形成便很难处理并很难从医院环境中根除的抗药株的发展，革兰氏阳性病原体例如葡萄球菌、肠道球菌、链球菌和分枝杆菌显得尤为重要。这些菌株的例子是甲氧西林耐药性葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林耐药性凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、青霉素耐药性肺炎链球菌和多药耐药性屎肠球菌。用于治疗这些耐药性革兰氏阳性病原体的主要的临床有效的抗生素是万古霉素。万古霉素是一种糖肽并且与包括肾毒性的各种毒性有关。另外，最重要的是，也出现了对抗万古霉素和其它糖肽的抗菌剂耐药性。这种耐药性以稳定速率增加，使得这些抗菌剂在革兰氏阳性病原体的治疗中的有效性越来越低。目前针对各种药物如用于治疗上呼吸道感染的β-内酰胺、喹诺酮和大环内酯出现了越来越高的耐药性，也由某些革兰氏阴性菌株(包括流感嗜血杆菌和卡他性莫拉氏菌)所引起。在本领域中已经描述了含有_唑烷酮环的某些抗菌剂化合物(例如，Walter A.Gregory等人的J.Med.Chem.1990，33，2569-2578和1989，32(8)，1673-81；Chung-Ho Park等人的J.Med.Chem.1992，35，1156-1165)。针对已知抗菌剂的细菌耐药性可通过例如以下因素形成(i)细菌中活性结合部位的演变，使得先前的活性药效团的有效性降低或所述药效团变得多余，和/或(ii)使给定药效团化学失活的手段的演变，和/或(iii)排出路径的演变。因此，仍然需要开发具有有利的药理学特性的新抗菌剂，特别是含有新药效团的化合物。我们的申请WO 03/022824描述了一类含有取代的_唑烷酮环和/或异_唑啉环两者的联芳抗生素化合物，其具有有用的对抗包括MRSA和MRCNS的革兰氏阳性病原体的活性，特别是对抗各种对万古霉素和/或利奈唑胺表现出耐药性的菌株和对抗对氨基糖苷类和临床上使用的β-内酰胺都具有耐药性的屎肠球菌菌株，还对抗难养的革兰氏阴性菌株如流感嗜血杆菌、卡他性莫拉氏菌、支原体和衣原体菌株。因此，这些化合物含有两个能作为药效团的基团，它们可独立地在药效团结合部位结合，或者，一个基团可在药效团结合部位结合而另一个基团在作用机制中发挥不同的作用。在该专利申请中，_唑烷酮环和异_唑啉环各自在5-位具有取代基，所述取代基选自本领域通常认为适于所述抗菌剂的取代基，例如甲基乙酰胺(参见例如WO 93/09103)、与甲基氨基连接的杂环(参见例如WO 00/21960)和杂环基甲基基团(参见例如WO 01/81350)。还已知作为单胺氧化酶(MAO)抑制剂的含有_唑烷酮的化合物(参见例如GB 2028306A)。实际发生的MAO抑制可能是_唑烷酮抗菌剂的不需要的副作用的潜在原因，因此，通常希望在任何潜在的抗菌剂中使这一性质最小化(参见例如WO 03/072575)。特别地，已经指出在_唑烷酮环的5-位具有含胺和醚的取代基的_唑烷酮具有强力的MAO抑制活性(参见例如GB 2028306A；J.Pharm Pharmacol，1983，161-165；J.Am.Chem.Soc，111，8891-8895；以及其中的参考文献)。我们目前出乎意料地发现一类含有一个_唑烷酮环和一个异_唑啉环、在异_唑啉上带有取代胺侧链和在_唑烷酮上带有三唑环的联芳化合物具有可接受的MAO抑制水平，同时具有有用的抗菌活性。因此，本专利技术提供了式(I)所示的化合物、或其可药用盐、或其前药， 其中R1选自氢、卤素、氰基、甲基、氰基甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基硫基、和(2-4C)炔基；R2和R3独立地选自氢、氟、氯和三氟甲基；R4和R5独立地选自氢、烯丙基(在碳-碳双键上任选被1、2或3个(1-4C)烷基取代)、甲基、氰基甲基、羧甲基、-CH2C(O)OR6、-CH2C(O)NR6R7、(2-4C)烷基、-C(O)R6、-C(O)CH2NR6R7、-C(O)OR6、-C(O)NHR6、-C(O)NR6R7和-SO2NHR6；或者，R4和R5与它们所连接的氮合起来形成饱和或部分不饱和的并且任选含有1或2个独立地选自O、N和S的其它杂原子(除了连接N原子外)的5或6元杂环基环，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替并且其中环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团；所述环任选在可利用的碳或氮原子上被1或2个(1-4C)烷基取代(条件是所述氮不由此被季铵化)；或者，R4和R5与它们所连接的氮合起来形成咪唑环，所述环任选在可利用的碳上被1或2个甲基取代；R6和R7独立地选自氢、甲基、环丙基(任选被甲基取代)、羧甲基和(2-4C)烷基(任选被1或2个独立地选自氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、羧基、(1-4C)烷氧基和羟基的取代基取代；其中(1-4C)烷基氨基或二-(1-4C)烷基氨基可任选在(1-4C)烷基链上被羧基取代)；或者，R6或R7可形成4、5或6元的碳连接饱和杂环基环，其含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替并且环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团；所述环任选在可利用的碳或氮原子上被1或2个(1-4C)烷基取代；或者，R6和R7与它们所连接的氮合起来形成4、5或6元的饱和杂环基环，其任选含有1个独立地选自O、N和S的其它杂原子(除了连接N原子外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替并且环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团；所述环任选在可利用的碳或氮原子上被1或2个(1-4C)烷基取代(条件是R6和R7所连接的氮不由此被季铵化)；条件是R4和R5不同时是氢。在本专利技术的另一方面提供了如前所述的式(I)的化合物、或其可药用的盐、或其前药，其中R4和R5独立地选自氢、烯丙基(任选在碳-碳双键上被1、2或3个(1-4C)烷基取代)、甲基、氰基甲基、羧甲基、-CH2C(O)OR6、-CH2C(O)NR6R7、(2-4C)烷基、-C(O)R6、-C(O)CH2NR6R7、-C(O)OR6、-C(O)NHR6、-C(O)NR6R7和-SO2NHR6；或者，R4和R5与它们所连接的氮合起来形成饱和或部分不饱和的并且任选含有1或2个独立地选自O、N和S的其它杂原子(除了连接N原子外)的5或6元杂环基环，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替并且环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团；所述环任选在可利用的碳或氮原子上被1或2个(1-4C)烷基取代(条件是所述氮不由此被本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物或其可药用的盐或前药，＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］选自氢、卤素、氰基、甲基、氰基甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基硫基、和（２－４Ｃ）炔基；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立地选自氢、氟、氯和 三氟甲基；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］独立地选自氢、烯丙基（任选在碳－碳双键上被１、２或３个（１－４Ｃ）烷基取代）、甲基、氰基甲基、羧甲基、－ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［６］、－ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、（２－４Ｃ）烷基 ［任选被１或２个独立地选自羟基、（１－４Ｃ）烷氧基、（１－４Ｃ）烷氧基（１－４Ｃ）烷氧基、羟基（２－４Ｃ）烷氧基、叠氮基、氰基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［６］、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［６］、羧基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［６］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↑［６］和－ＮＨＳ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［６］的取代基取代］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［６］、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［６］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ↑［６］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］和－ＳＯ↓［２］ＮＨＲ↑［６］；或者，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与它们所连接的氮合起来形成饱和或部分不饱和的并且任选含有１或２个独立地选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的其它杂原子（除了连接Ｎ原子外 ）的５或６元杂环基环，其中－ＣＨ↓［２］－基团可任选被－Ｃ（Ｏ）－代替并且环中的硫原子可任选被氧化成Ｓ（Ｏ）或Ｓ（Ｏ）↓［２］基团；所述环任选在可利用的碳或氮原子上被１或２个（１－４Ｃ）烷基取代（条件是所述氮不由此被季铵化）；或者， Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与它们所连接的氮合起来形成咪唑环，所述环任选在可利用的碳上被１或２个甲基取代；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独立地选自氢、甲基、环丙基（任选被甲基取代）、羧甲基和（２－４Ｃ）烷基（任选被１或２个独立地选自氨基、（１－４ Ｃ）烷基氨基、二－（１－４Ｃ）烷基氨基、羧基、（１－４Ｃ）烷氧基和羟基的取代基取代；其中（１－４Ｃ）烷基氨基或二－（１－４Ｃ）烷基氨基可任选在（１－４Ｃ）烷基链上被羧基取代）；或者，Ｒ↑［６］或Ｒ↑［７］可形成４、５或６元的碳连接的 饱和杂环基环，其含有１或２个独立地选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子，其中－ＣＨ↓［２］－基团可任选被－Ｃ（Ｏ）－代替并且环中的硫原子可任...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：DR卡卡纳古，MB格拉维斯托克，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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