本发明专利技术公开了式（Ⅰ）的化合物及其可药用盐和前药，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］的定义参见本文。还公开了制备式（Ⅰ）的化合物的方法，以及使用式（Ⅰ）的化合物治疗细菌感染的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及抗生素化合物，特别是含有取代的唑烷酮环的抗生素化合物。本专利技术另外涉及所述化合物的制备方法，可用于制备所述化合物的中间体，以及所述化合物作为治疗剂的应用以及包含所述化合物的药物组合物。国际微生物学团体一直在不断表达这样一种严重的担心，即抗菌素耐药性的发展可产生目前可用抗菌剂将变得无效的菌株。通常，细菌性病原体可被分为革兰氏阳性病原体或革兰氏阴性病原体。具有有效对抗革兰氏阳性病原体和革兰氏阴性病原体的活性的抗生素化合物通常被认为具有广谱活性。本专利技术的化合物被认为有效对抗革兰氏阳性病原体和某些革兰氏阴性病原体。因为一旦形成便很难处理并很难从医院环境中根除的抗药菌株的发展，革兰氏阳性病原体例如葡萄球菌、肠道球菌、链球菌和分枝杆菌显得尤为重要。这些菌株的例子是甲氧西林耐药性葡萄球菌(MRSA)、甲氧西林耐药性凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、青霉素耐药性肺炎链球菌和多药耐药性屎肠球菌。用于治疗这些耐药性革兰氏阳性病原体的主要的临床有效的抗生素是万古霉素。万古霉素是一种糖肽并且与包括肾毒性的各种毒性有关。另外，最重要的是，也出现了对抗万古霉素和其它糖肽的抗菌剂耐药性。这种耐药性以稳定速率增加，使得这些抗菌剂在革兰氏阳性病原体的治疗中的有效性越来越低。目前针对各种药物如用于治疗上呼吸道感染的β-内酰胺、喹诺酮和大环内酯出现了越来越高的耐药性，也由某些革兰氏阴性菌株(包括流感嗜血杆菌和卡他性莫拉氏菌)所引起。在本领域中已经描述了含有唑烷酮环的某些抗菌剂化合物(例如，Walter A.Gregory等人的J.Med.Chem.1990，33，2569-2578和1989，32(8)，1673-81；Chung-Ho Park等人的J.Med.Chem.1992，35，1156-1165)。针对已知抗菌剂的细菌耐药性可通过例如以下因素形成(i)细菌中活性结合部位的演变，使得先前的活性药效团的有效性降低或所述药效团变得多余，和/或(ii)使给定药效团化学失活的手段的演变，和/或(iii)排出路径的演变。因此，仍然需要开发具有有利的药理学特性的新抗菌剂，特别是具有有用的活性和物化性质的化合物。可药用的化合物的物化性质(如溶解度和生物利用度)通常理解为是化合物上的各种取代基的极性和诸如分子量等因素(对于相等极性的分子，更高的分子量通常降低溶解度和生物利用度)之间的平衡。其它因素如分子的刚性/挠性也通常影响物化性质如溶解度。专利申请WO 01/94342(Dong A.Pharm.Co.Ltd)描述了吡啶基-唑烷酮或嘧啶基-苯基-唑烷酮化合物，其带有连接于唑烷酮环的甲基乙酰胺侧链。在该专利申请中的大部分示例性化合物含有连接于吡啶基环或嘧啶基环的被取代的哌嗪环，或者含有不同于哌嗪的其它杂环如哌啶、二唑或四唑。本专利技术人已经发现了一组新的吡啶基-苯基-唑烷酮化合物，其在唑烷酮环上带有三唑取代基，并且其还有直接连接到吡啶基环上的非环取代基，所述化合物具有有用的抗菌活性。本专利技术的化合物总体上具有良好的物理和/或药代动力学性质，例如溶解度和生物利用度。另外，本专利技术的化合物总体上具有有利的低的单胺氧化酶-A抑制活性。因此，本专利技术提供了式(I)所示的化合物、或其可药用盐、或其前药，其中 R1选自氢、卤素、氰基、甲基、氰基甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基硫基、和(2-4C)炔基；R2和R3独立地选自氢、氟、氯和三氟甲基；R4是-C(O)R5；或R4选自-C(H)＝N-OR8、-C(R5)＝N-OH和-C(R5)＝N-OR8；R5是(1-6C)烷基(被1或2个独立地选自羟基、羧基、(1-4C)烷氧基、HET-1和NR6R7的取代基取代)；或者，R5是(3-6C)环烷基(任选被1个选自羟基、羧基、(1-4C)烷氧基和NR6R7的取代基取代)；或者，R5是HET-1；R6和R7独立地选自氢、甲基、环丙基(任选被甲基取代)、羧基甲基和(2-4C)烷基(任选被选自氨基、(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基、羧基、(1-4C)烷氧基和羟基的取代基取代)；或者，R6和R7与它们所连接的氮合起来形成任选含有1个独立地选自O、N和S的其它杂原子(除了连接N原子外)的饱和或部分不饱和的4、5或6元的杂环基环，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替并且其中环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团；所述环任选在可利用的碳或氮原子上被1或2个(1-4C)烷基取代(条件是R6和R7所连接的氮不由此被季铵化)；或者，R6和R7与它们所连接的氮合起来形成咪唑环，所述环任选在可利用的碳原子上被1或2个(1-4C)烷基取代(其中(1-4C)烷基任选被甲氧基或乙氧基取代)；R8是(1-6C)烷基(任选被1或2个独立地选自羟基、羧基、(1-4C)烷氧基和NR6R7的取代基取代)；HET-1是含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和或部分不饱和的4、5或6元的杂环基环，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替并且其中环中的硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团；所述环任选在可利用的碳或氮原子上被1或2个(1-4C)烷基取代(条件是所述氮不由此被季铵化)。在本专利技术的另一方面，提供了上述的式(I)的化合物，其中R6和R7与它们所连接的氮合起来形成咪唑环，所述环任选在可利用的碳原子上被1或2个(1-4C)烷基取代；和HET-1是饱和或部分不饱和的5或6元的杂环基环。在另一方面，本专利技术涉及上述的式(I)的化合物或其可药用盐。在另一方面，本专利技术涉及上述的式(I)的化合物或其前药。式(I)化合物的前药的适当例子是式(I)化合物的可体内水解的酯。因此，在另一方面，本专利技术涉及上述的式(I)的化合物或其可体内水解的酯。可以理解，在本文任何定义(例如HET-1的定义)中所定义的含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子(无论这些杂原子之一是否是连接N原子)的饱和或部分不饱和的4、5或6元的杂环基环不含有任何的O-O、O-S或S-S键。当任选的取代基选自“0、1、2或3”组时，可理解该定义包括所有的选自所述组的一组的取代基或选自所述组的两组或多组的取代基。类似的习惯适用于选自“0、1或2”组和“1或2”组的取代基。在本说明书中，术语′烷基′包括直链和支链结构。例如，(1-4C)烷基包括丙基和异丙基。然而，提及单独的烷基例如“丙基”时仅仅特指直链形式，提及单独的支链烷基例如“异丙基”时仅仅特指支链形式。类似的习惯适用于其它基团，例如卤代(1-4C)烷基包括1-溴乙基和2-溴乙基。在本说明书中，术语“烯基”和“环烯基”包括所有的位置异构体和几何异构体。在本说明书中，使用复合术语描述包括超过一个官能团的基团例如(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基。这些术语可根据所属
的专业人员对于每个组成部分所理解的含义进行解释。例如(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基包括甲氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基丙基和丙氧基乙氧基甲基。可以理解，当基团被定义为任选被超过一个取代基取代时，则取代的结果是形成化学上稳定的化合物。例如，可形成三氟甲基而不能形成三羟基甲基。无论在哪里定义了任选的取代基，这一习惯都本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物或其可药用的盐或前药，＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］选自氢、卤素、氰基、甲基、氰基甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基硫基、和（２－４Ｃ）炔基；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立地选自氢、氟、氯和 三氟甲基；Ｒ↑［４］是－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［５］；或Ｒ↑［４］选自－Ｃ（Ｈ）＝Ｎ－ＯＲ↑［８］、－Ｃ（Ｒ↑［５］）＝Ｎ－ＯＨ和－Ｃ（Ｒ↑［５］）＝Ｎ－ＯＲ↑［８］；Ｒ↑［５］是（１－６Ｃ）烷基（被１或２个独立地选自羟基、羧 基、（１－４Ｃ）烷氧基、ＨＥＴ－１和ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］的取代基取代）；或者，Ｒ↑［５］是（３－６Ｃ）环烷基（任选被１个选自羟基、羧基、（１－４Ｃ）烷氧基和ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］的取代基取代）；或者，Ｒ↑［５］是ＨＥＴ－１ ；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独立地选自氢、甲基、环丙基（任选被甲基取代）、羧基甲基和（２－４Ｃ）烷基（任选被选自氨基、（１－４Ｃ）烷基氨基、二－（１－４Ｃ）烷基氨基、羧基、（１－４Ｃ）烷氧基和羟基的取代基取代）；或者，Ｒ↑［６］ 和Ｒ↑［７］与它们所连接的氮合起来形成任选含有１个独立地选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的其它杂原子（除了连接Ｎ原子外）的饱和或部分不饱和的４、５或６元的杂环基环，其中－ＣＨ↓［２］－基团可任选被－Ｃ（Ｏ）－代替并且其中环中的硫原子可任选被氧化成Ｓ（Ｏ）或Ｓ（Ｏ）↓［２］基团；所述环任选在可利用的碳或氮原子上被１或２个（１－４Ｃ）烷基取代（条件是Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］所连接的氮不由此被季铵化）；或者，Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］与它们所连接的氮合起来形成咪唑环，所述环任选在可利用的碳原子上被 １或２个（１－４Ｃ）烷基取代（其中（１－４Ｃ）烷基任选被甲氧基或乙氧基取代）；Ｒ↑［８］是（１－６Ｃ）烷基（任选被１或２个独立地选自羟基、羧基、（１－４Ｃ）烷氧基和ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］的取代基取代）；ＨＥＴ－１是含有１或２ 个独立地选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子的饱和或部分不饱和的４、５或６元的杂环基环，其中－ＣＨ↓［２］－基团可任选被－Ｃ（Ｏ）－代替并且其中环中的硫原子可任选被氧化成Ｓ（Ｏ）或Ｓ（Ｏ）↓［２］基团；所述环任选在可利用的碳或氮原子上被１或２个（１－４Ｃ）烷基取代（条件是所述氮不由此被季铵化）。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：MB格拉维斯托克，F莱克，周非，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。