作为抗菌剂的喹啉衍生物制造技术

化合物用于制造治疗细菌感染的药物的应用，条件是所述细菌感染不是分枝杆菌感染，所述化合物为式（Ⅰａ）或者（Ⅰｂ）化合物、其Ｎ－氧化物／其互变异构形式或者立体化学异构形式。还涉及了化合物自身以及它们与其它抗菌剂的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为抗菌剂的壹啉々T生物本专利技术涉及喹啉衍生物用于制造治疗细菌感染的药物的应用。对一线抗生素试剂的抗性是逐渐浮现出的问题。 一些重要的实例包 括盘尼西林-抗性肺炎链球菌、万古霉素-抗性肠道球菌、甲氧西林-抗性 金黄色葡萄球菌、多-抗性沙门氏菌。对抗生素试剂抵抗的后果是严重的。由抵抗微生物引起的感染不能 响应治疗，导致延长的疾病期和更大的死亡危险。治疗失败还会导致更 长的传染期，这会升高流动人群中受感染的人数和由此使一般人群暴露 于患抗性林感染的危险。医院是全世界抗菌抵抗难题的关键部分。高度 敏感的患者、密集和长期使用抗菌剂和交叉感染的组合已经导致了高度 抗性的细菌性病原体感染。用抗菌剂进行自我治疗是促进抵抗性的另 一主要因素。自我治疗的 抗菌剂可能是不必要的、通常是不适当剂量的用药或者可能未含有充分 量的活性药物。进行建议治疗的患者的配合是另一种主要问题。患者忘记服药、当 他们开始感觉变好时中断他们的治疗或者可能不能支付全程治疗，由此 会创造细菌改造而不是将它们杀死的理想环境。因为对多种抗生素出现的抗性，医师会面临不存在有效疗法的感 染。所述感染的病状、致死率和费用成本对全世界健康管理系统施加了 升高的负担。由此，存在需要治疗细菌感染的新颖化合物的高度需求，特别是用 于治疗由抗性抹引起的感染的新颖化合物。WO 2004/011436公开了对分枝杆菌，特别是对结核分枝杆菌具有 活性的取代p奎啉衍生物。这些取代的p查啉衍生物中的一种具体化合物描 述在Science ( 2005 ) , 307, 223-227中。现已发现，描述在WO 2004/011436中的喹啉书f生物还对分^f支杆菌 之外的其它细菌表现出了活性。由此，本专利技术涉及化合物用于制造治疗细菌感染的药物的用途，所 述化合物为式(Ia)或者(Ib)化合物其N-氧化物、其互变异构形式或者其立体化学异构形式，其中A—是药学上可接受的抗衡离子；W为氪、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、Ar、 Het、烷基、烷氧基、 烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或者二(Ar)烷基； p是等于1、 2、 3或者4的整数；W为氢、羟基、巯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、单或者二 (烷基)氨基或者下式的基团其中Y为CH2、 O、 S、 NH或者N-烷基； R3为烷基、Ar、 Ar-烷基、Het或者Het-烷基； q是等于0、 1、 2、 3或者4的整数；R4和RS各自独立地为氢、烷基或者千基；W和R5 —起并且包括它们连接的N —起可以形成选自以下的基团 吡略烷基、2-p比咯畔木基、3-他咯啉基、p比咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、 2-咪唑啉基、2-吡唑淋基、咪唑基、口比哇基、三唑基、哌啶基、吡啶基、 哌。秦基、哒。秦基、嘧啶基、吡。秦基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，各个所述环可以任选被烷基、卣素、卣代烷基、羟基、烷氧基、氨基、单或者二烷基氨基、烷錄u基、烷氧基烷基、烷錄u基烷基、Ar-烷基或者嘧咬 基取代；W为氪、卣素、卣代烷基、羟基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷 氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或者二(Ar)烷基；或者两个邻位的R6 基团可以合起来形成式-CI^CH-CP^CH-的二价基团；r是等于1、 2、 3、 4或者5的整数；R7为氢、烷基、Ar或者Het;Rs为氢或者烷基；W为氧代；或者R8和R9合起来形成基团-CH=CH-N=;R"为烷基、烷基羰基、Ar、 Ar-烷基、Ar-羰基、He一-烷基或者Het1-羰基；烷基为具有1~6个碳原子的直链或者支链饱和烃基；或者为具有 3 ~ 6个碳原子的环状饱和烃基；或者为连接在具有1 ~ 6个碳原子的直 链或者支链饱和烃基上的具有3~6个碳原子的环状饱和烃基；其中各 个碳原子可以任选被羟基、烷氧基或者氧代取代；Ar为选自苯基、萘基、荒基(acenaphthyl)或者四氳萘基的碳环， 各个碳环任选被1、 2或者3个取代基取代，各个取代基独立地选自羟 基、面素、氰基、硝基、氨基、单或者二烷基氨基、烷基、卣代烷基、 烷氧基、卣代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基和单或者 二烷基氨基羰基；Het为选自以下的单环杂环N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、 吡唑基、咪唑基、呋喃基、p塞吩基、^恶唑基、异嚅唑基、噻唑基、异p塞 唑基、吡啶基、嘧啶基、吡。秦基和哒。秦基；或者选自以下的二环杂环 喹啉基、喹喔啉基、口引咮基、苯并咪唑基、苯并嘌唑基、笨并异喁唑基、 苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并 二氧环己烯基和苯并二氧环戊烯基；各个单环和二环杂环可以 任选被I、 2或者3个取代基取代，各个取代基独立地选自卣素、羟基、 烷基、烷氧基和Ar-羰基；Het1为选自呋喃基或者噻吩基的单环杂环；或者选自苯并呋喃基或 者笨并噻吩基的二环杂环；各个单环和二环杂环可以任选被1、 2或者3个取代基取代，各个取代基独立地选自卣素、烷基和Ar; 卣素为选自氟、氯、溴和碘的取代基；和卣代烷基为具有1~6个碳原子的直链或者支链饱和烃基，或者具 有3~6个碳原子的环状饱和烃基，或者连接在具有1-6个碳原子的直 链或者支链饱和烃基上的具有3~6个碳原子的环状饱和烃基；其中一 个或者多个碳原子被一个或者多个卤素原子取代；条件是所述细菌感染不是分枝杆菌感染。本专利技术还涉及在哺乳动物，特别是温血哺乳动物，更特别是人类中 治疗细菌感染的方法，包含将有效量的本专利技术化合物给药至哺乳动物。 本专利技术还涉及式(Ia)或者(Ib)化合物<formula>formula see original document page 14</formula>其N-氧化物、其互变异构形式或者其立体化学异构形式，其中 A—是药学上可接受的抗衡离子；W为氢、卤素、卤代烷基、氰基、羟基、Ar、 Het、烷基、烷氧基、 烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或者二(Ar)烷基； p是等于1、 2、 3或者4的整数；W为氢、羟基、巯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、单或者二 (烷基)氨基或者下式的基团其中Y为CH2、 O、 S、 NH或者N-烷基； R 为烷基、Ar、 Ar-烷基、Het或者Het-烷基； q是等于0、 1、 2、 3或者4的整数； 114和115各自独立地为氲、烷基或者千基；R4和R5 —起并且包括它们连接的N —起可以形成选自以下的基团 p比咯烷基、2-p比咯淋基、3-吡咯啉基、口比咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、 2-咪唑啉基、2-他唑啉基、咪唑基、p比唾基、三唑基、派咬基、吡口定基、 哌嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，各 个所述环可以任选被烷基、囟素、卣代烷基、羟基、烷氧基、氨基、单 或者二烷基氛基、烷硫基、烷氧基烷基、烷裙u基烷基、Ar-烷基或者嘧咬 基取代；R"为氢、卤素、卤代烷基、羟基、Ar、烷基、烷氧基、烷硫基、烷 氧基烷基、烷硫基烷基、Ar-烷基或者二(Ar)烷基；或者两个邻位的R6 基团可以合起来形成式-CI^CH-CH-CH-的二价基团；r是等于l、 2、 3、 4或者5的整数；R7为氲、烷基、Ar或者Het;R8为氢或者烷基；R"为氧代；或者R8和R9合起来形成基团-本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物用于制造治疗细菌感染的药物的用途，所述化合物为式（Ⅰａ）或者（Ⅰｂ）化合物＊＊＊其Ｎ－氧化物、其互变异构形式或者其立体化学异构形式，其中Ａ↑［－］为药学上可接受的抗衡离子；Ｒ↑［１］为氢、卤素、卤代烷基 、氰基、羟基、Ａｒ、Ｈｅｔ、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ａｒ－烷基或者二（Ａｒ）烷基；ｐ是等于１、２、３或者４的整数；Ｒ↑［２］为氢、羟基、巯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷硫基、单或者二（烷基）氨基或者下式的 基团＊＊＊其中Ｙ为ＣＨ↓［２］、Ｏ、Ｓ、ＮＨ或者Ｎ－烷基；Ｒ↑［３］为烷基、Ａｒ、Ａｒ－烷基、Ｈｅｔ或者Ｈｅｔ－烷基；ｑ是等于０、１、２、３或者４的整数；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自独立地为氢、烷基或者 苄基；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］一起并且包括它们连接的Ｎ一起可以形成选自以下的基团：吡咯烷基、２－吡咯啉基、３－吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、２－咪唑啉基、２－吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、嘧 啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，各个所述环可以任选被烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、单或者二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ａｒ－烷基或者嘧啶基取代；Ｒ↑［６］为氢、卤素、卤代烷基、羟基、Ａｒ、烷基、烷 氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、Ａｒ－烷基或者二（Ａｒ）烷基；或者两个邻位的Ｒ↑［６］基团可以合起来形成式－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－的二价基团；ｒ是等于１、２、３、４或者５的整数；Ｒ↑［７］为氢、烷基、Ａｒ或者Ｈｅｔ； Ｒ↑［８］为氢或者烷基；Ｒ↑［９］为氧代；或者Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］合起来形成基团－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ＝；Ｒ↑［１０］为烷基、烷基羰基、Ａｒ、Ａｒ－烷基、Ａｒ－羰基、Ｈｅｔ↑［１］－烷基或者Ｈｅｔ↑［１］－羰基； 烷基为具有１～６个碳原子的直链或者支链饱和烃基；或者为具有３～６个碳原子的环状饱和烃基；或者为连接在具有１～６个碳原子的直链或者支链饱和烃基上的具有３～６个碳原子的环状饱和烃基；其中各个碳原子可以任选被羟基、烷氧基或者氧代取代； Ａｒ为选自苯基、萘基、苊基或者四氢萘基的碳环，各个碳环任选被１、２或者３个取代基取代，各个取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：KJLM安德里斯，A考尔，DFA兰科伊斯，MMS莫特，JEG吉勒蒙特，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]