本发明专利技术化合物用于制备治疗细菌感染的药物，前提是该细菌感染不是分枝杆菌感染，该化合物为式（Ⅰａ）或（Ⅰｂ）化合物、其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐、其立体化学异构形式、其互变异构形式或其Ｎ－氧化物形式，其中Ｒ↑［１］为氢、卤代、卤代烷基、氰基、羟基、Ａｒ、Ｈｅｔ、烷基、烷基氧基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基、Ａｒ－烷基或二（Ａｒ）烷基；ｐ为１、２、３或４；Ｒ↑［２］为氢、羟基、巯基、烷基氧基、烷基氧基烷基氧基、烷基硫基、单或二（烷基）氨基或具下式的基团；Ｒ↑［３］为烷基、Ａｒ、Ａｒ－烷基、Ｈｅｔ或Ｈｅｔ－烷基；ｑ为１、２或３；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］为氢、烷基或苄基；或Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］一起并包括其所连接的Ｎ可形成一个环；Ｒ↑［６］为氢、卤代、卤代烷基、羟基、Ａｒ、烷基、烷基氧基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基、Ａｒ－烷基或二（Ａｒ）烷基；或两个相邻的Ｒ↑［６］基团可一起形成具有式－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－的二价基团；ｒ为１、２、３、４或５；Ｒ↑［７］为氢、烷基、Ａｒ或Ｈｅｔ；Ｒ↑［８］为氢或烷基；Ｒ↑［９］为氧代基；或Ｒ↑［８］与Ｒ↑［９］一起形成基团－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ＝。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明作为抗菌剂的喹啉衍生物 本专利技术涉及喹啉衍生物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。 对第一线抗生素药剂的抗药性是逐渐浮现的问题。一些重要例子包括了抗青霉素肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、抗万古霉素肠球菌、抗二甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、多重抗药性沙门氏杆菌。 抗生素抗药性的后果是很严重的。由抗药性微生物引起的感染对治疗没有反应，导致长期患病及更大的死亡风险。治疗失败亦导致更长的传染期，此增加了在小区内流动的被感染人数且因此使一般群体暴露在遭受抗药菌株感染的危险当中。医院是全球抗菌剂抗药性问题的重要场所。高度易感病患、密集且长期使用抗菌剂及交叉感染的结合已导致高度抗药性细菌病原体的感染。 抗微生物剂的自行用药是造成抗药性的另一个主要因素。自行服用的抗微生物剂可能是非必要的、经常不适当给药或可能不含有适量的活性药物。 患者对建议治疗的依从性是另一个主要问题。患者忘了服药、在他们开始感觉健康状况有所好转时中断其治疗或可能付不起整个疗程，由此为微生物创造了适应而非被杀死的理想环境。 由于对多种抗生素逐渐浮现的抗药性，医生面临并无有效疗法的感染。该类感染的罹病率、死亡率及财政支出对全世界的卫生保健系统增加更大的负担。 因此，对于治疗细菌感染，尤其是治疗抗药菌株引起的感染的新化合物存在高度的需求。 WO2004/011436公开了具有抗分枝杆菌，尤其是抗结核杆菌(Mycobacterium tuberculosis)活性的取代的喹啉衍生物。这些取代的喹啉衍生物中的一个特殊化合物描述于Science(2005)，307，223-227中。 现在发现WO2004/011436中描述的喹啉衍生物也显示出对抗其它细菌超过对抗分枝杆菌的活性。 因此，本专利技术涉及一种化合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途，该化合物为式(Ia)或(Ib)化合物 其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐、其立体化学异构形式、其互变异构形式或其N-氧化物形式，其中 R1为氢、卤代、卤代烷基、氰基、羟基、Ar、Het、烷基、烷基氧基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基； p为等于1、2、3或4的整数； R2为氢、羟基、巯基、烷基氧基、烷基氧基烷基氧基、烷基硫基、单或二(烷基)氨基或是具有式 的基团，其中 Y为CH2、O、S、NH或N-烷基； R3烷基、Ar、Ar-烷基、Het或Het-烷基； q为等于1、2或3的整数； R4和R5各自独立为氢、烷基或苄基；或 R4和R5一起并包括其所连接的N可形成选自以下的基团吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，其任选被烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷基氧基、氨基、一-或二烷基氨基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基或嘧啶基取代； R6为氢、卤代、卤代烷基、羟基、Ar、烷基、烷基氧基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基、Ar-烷基或二(Ar)烷基； 或 两个相邻的R6基团可一起形成式-CH＝CH-CH＝CH-的二价基团； r为等于1、2、3、4或5的整数； R7为氢、烷基、Ar或Het； R8为氢或烷基； R9为氧代基；或者 R8与R9一起形成-CH＝CH-N＝基团； 烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接至具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子可任选被羟基、烷基氧基或氧代基取代； Ar为同素环，其选自苯基、萘基、二氢苊基(acenaphthyl)、四氢萘基，各同素环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自羟基、卤代、氰基、硝基、氨基、一-或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷基氧基、卤代烷基氧基、羧基、烷基氧基羰基、氨基羰基、吗啉基和一-或二烷基氨基羰基； Het为单环杂环，其选自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；或二环杂环，其选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并二氧杂环己烯基(dioxinyl)和苯并间二氧杂环戊烯基；各单环和二环杂环可任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤代、羟基、烷基、烷基氧基和Ar-羰基； 卤代为选自氟代、氯代、溴代和碘代的取代基；且 卤代烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基或具有3至6个碳原子的环状饱和烃基或是连接至具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3至6个碳原子的环状饱和烃基； 其中一或多个碳原子被一或多个卤原子取代； 前提是该细菌感染不是分枝杆菌感染。 本专利技术也涉及一种治疗哺乳动物(尤其是温血哺乳动物，更尤其是人类)的细菌感染的方法，该方法包含将有效量的本专利技术化合物给予所述哺乳动物。 根据式(Ia)和(Ib)的化合物是相互关连的，例如根据式(Ib)的化合物(R9等于氧代基)是根据式(Ia)的化合物(R2等于羟基)的互变等效物(酮-烯醇互变作用)。 在本申请的框架内，烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接至具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子可任选被羟基、烷基氧基或氧代基取代。优选地，烷基为甲基、乙基或环己基甲基，更优选为甲基或乙基。前文或后文使用的所有定义中的烷基的重要实施方案是C1-6烷基，其代表具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如，甲基、乙基、丙基、2-甲基-乙基、戊基、己基等。C1-6烷基的一个优选子集是C1-4烷基，其代表具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如，甲基、乙基、丙基、2-甲基-乙基等。 在本申请的框架内，Ar为选自苯基、萘基、二氢苊基、四氢萘基的同素环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自羟基、卤代、氰基、硝基、氨基、一-或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷基氧基、卤代烷基氧基、羧基、烷基氧基羰基、氨基羰基、吗啉基和一-或二烷基氨基羰基。优选地，Ar为萘基或苯基，其各自任选被1或2个独立选自卤代或烷基氧基的取代基取代。 在本申请的框架内，Het为单环杂环，其选自N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；或二环杂环，其选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并二氧杂环己烯基和苯并间二氧杂环戊烯基；各单环和二环杂环可任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤代、羟基、烷基、烷基氧基和Ar-羰基。优选地，Het为呋喃基、哌啶基本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物用于制备治疗细菌感染的药物中的用途，所述化合物为式（Ⅰａ）或（Ⅰｂ）化合物： ＊＊＊ 其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐、其立体化学异构形式、其互变异构形式或其Ｎ－氧化物形式，其中 Ｒ↑［１］为氢、卤代、卤代烷基、氰基、羟基、Ａｒ、Ｈｅｔ、烷基、烷基氧基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基、Ａｒ－烷基或二（Ａｒ）烷基； ｐ为等于１、２、３或４的整数； Ｒ↑［２］为氢、羟基、巯基、烷基氧基、烷基氧基烷基氧基、烷基硫基、单或二（烷基）氨基或是具有式＊＊＊的基团，其中 Ｙ为ＣＨ↓［２］、Ｏ、Ｓ、ＮＨ或Ｎ－烷基； Ｒ↑［３］烷基、Ａｒ、Ａｒ－烷基、Ｈｅｔ或Ｈｅｔ－烷基； ｑ为等于１、２或３的整数； Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自独立为氢、烷基或苄基；或 Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］一起并包括其所连接的Ｎ可形成选自以下的基团：吡咯烷基、２－吡咯啉基、３－吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、２－咪唑啉基、２－吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，其任选被烷基、卤代、卤代烷基、羟基、烷基氧基、氨基、一－或二烷基氨基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基或嘧啶基取代； Ｒ↑［６］为氢、卤代、卤代烷基、羟基、Ａｒ、烷基、烷基氧基、烷基硫基、烷基氧基烷基、烷基硫基烷基、Ａｒ－烷基或二（Ａｒ）烷基；或者 两个相邻的Ｒ↑［６］基团可一起形成式－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－的二价基团； ｒ为等于１、２、３、４或５的整数； Ｒ↑［７］为氢、烷基、Ａｒ或Ｈｅｔ； Ｒ↑［８］为氢或烷基； Ｒ↑［９］为氧代基；或 Ｒ↑［８］与Ｒ↑［９］一起形成－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ＝基团； 烷基 为具有１至６个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有３至６个碳原子的环状饱和烃基；或为连接至具有１至６个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有３至６个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子可任选被羟基、烷基氧基或氧代基取代； Ａｒ为同素环，其选自苯基、萘基、二氢苊基、四氢萘基，各同素环任选被１、２或３个取代基取代，各取代基独立选自羟基、卤代、氰基、硝基、氨基、一－或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷基氧基、卤代烷基氧基、羧基、烷基氧基羰基、氨基羰基、吗啉基和一－或二烷基氨基羰基； Ｈｅｔ为单环杂环，...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：KJLM安德里斯，A考尔，JEG基勒蒙特，DFA兰科伊斯，MMS莫特，I多兰格，LJJ巴克克斯，L米尔波尔，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]
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